Aufklärung der Rolle von TNFAIP2 bei der Wahl des dichotomen Zellschicksals von Keimbahn und soma

• Antragstellerin: Dr. Sarmistha Deb
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 464824884

Zellen des frühen Embryos sind in der Lage, alle Zelltypen des erwachsenen Körpers zu bilden. Diese Eigenschaft wird als Pluripotenz bezeichnet. Unmittelbar nach der Einnistung des Embryos in die Gebärmutter treffen diese pluripotenten Zellen während der Entwicklung die erste und wichtigste Entscheidung, ob sie Keime (jene Zellen, aus denen schließlich Spermien oder Eizellen entstehen) oder Soma - die Zellen, aus denen sich der Rest des erwachsenen Körpers zusammensetzt - erzeugen werden. Wie diese grundlegende Entscheidung im Embryo getroffen wird, ist nicht bekannt. Daher ist es mein Ziel, unser Verständnis dieses kritischen Entscheidungspunktes zu vertiefen und zu entschlüsseln, wie eine Zelle die Entscheidung trifft, entweder in die Keimbahn oder in somatische Linien einzutreten. Meine Doktorarbeit führte zur Identifizierung von TNFAIP2 als konservierter Regulator der Pluripotenz, sowohl bei Planariern als auch bei der Maus. Pluripotente Zellen, denen TNFAIP2 fehlt, haben nicht das Potenzial, Soma zu erzeugen, und ich habe vorläufige Beweise, die darauf hindeuten, dass sie stattdessen eine Neigung zu Keimzellen haben. Zum Beispiel aktivieren diese Zellen die Gene, die notwendig und ausreichend sind, um die Entwicklung von Keimzellen voranzutreiben. Darüber hinaus zeigt TNFAIP2 ein sich gegenseitig ausschließendes Expressionsmuster mit diesen Keimbahngenen, was darauf hindeutet, dass es als Regulator des Keimbahneintritts wirkt. Mein zukünftiges Projekt wird diese Arbeit erweitern und die Rolle von TNFAIP2 in der Keimbahn-Kompetenz der Maus formell definieren. Ich werde prüfen, ob die Deletion von TNFAIP2 eine verstärkte Bildung von Keimzellen ermöglicht, und ein wechselseitiges Experiment durchführen, um zu testen, ob die erzwungene Expression die somatische Differenzierung antreibt (auf Kosten der Keimzellen). Dann werde ich untersuchen, ob die Rolle von TNFAIP2 beim Menschen erhalten bleibt. In der Tat habe ich vorläufige Daten, die darauf hinweisen, dass die Expression von TNFAIP2 mit der somatischen Differenzierung menschlicher pluripotenter Zellen assoziiert ist, was mit meinen Ergebnissen bei Mäusen übereinstimmt. Zur Untermauerung dieser Beobachtung zeigt eine erneute Analyse der veröffentlichten Daten, dass die Expression von TNFAIP2 in frühen menschlichen Keimzellen herunterreguliert ist. Ich werde auf diesen Befunden aufbauen, indem ich die Rolle von TNFAIP2 bei der Differenzierung menschlicher Keimbahn direkt beurteile, und anschließend den molekularen Mechanismus untersuchen, durch den es seine Funktion(en) erfüllt. Insgesamt unterstützen meine früheren Arbeiten und die aktuellen vorläufigen Daten die verlockende Möglichkeit, dass TNFAIP2 eine konservierte und grundlegende Rolle bei der Beschränkung des Eintritts in die Keimbahn spielen und somit eine angemessene somatische Differenzierung ermöglichen könnte.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Dr. Harry Leitch