Mechanismen über die Klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potential (CHIP)-assoziierte Mutationen das kardiovaskuläre Risiko vermitteln

• Antragsteller: Professor Dr. Ingo Hilgendorf
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 464669100

Klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potential (CHIP) beschreibt die Expansion eines Blutzellklons auf Grund einer erworbenen Mutation, vornehmlich in den epigenetische Modifikationen vermittelnden Genen DNMT3A und TET2, welche ein zehnfach höheres Risiko für die Entwicklung einer hämatologischen Neoplasie bergen. Allerdings wird die erhöhte Mortalität von Mutationsträgern vor allem durch kardiovaskuläre Erkrankungen und nicht etwa durch Leukämien bestimmt. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass bei Patienten, die sich einer Koronarangiographie in unserer Klinik unterzogen haben, CHIP etwa dreimal häufiger vorkommt als in der Allgemeinbevölkerung beschrieben. Die molekularen und zellulären Mechanismen über die CHIP das kardiovaskuläre Risiko erhöht, sind unzureichend verstanden und das Wissen beruht hauptsächlich auf experimentellen Studien in transgenen Mäusen. Wir stellen die Hypothese auf, dass CHIP-Mutationen im Genom über epigenetische Modifikationen die Monozyten und Makrophagen so umprogrammieren, dass die veränderte Transkription und Translation bestimmter Gene zur Stimulation einer chronischen Entzündung im kardiovaskulären System führt. Um die Lücken im mechanistischen Verständnis zu schließen, haben wir ein Protokoll etabliert, um genomische DNA und Boten-RNA gemeinsam aus derselben humanen Primärzelle zu isolieren und zu sequenzieren. Zusätzlich werden wir mit menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen durch Basen-Austausch im Genom und Differenzierung zu Monozyten und Makrophagen modellhaft CHIP-Mutanten in der Zellkultur generieren, in denen wir Multi-Omik-Analysen durchführen können. Zusammenfassend werden unsere Untersuchungen die mechanistischen Zusammenhänge zwischen CHIP-Mutation, modifizierter DNA-Methylierung, Veränderungen der Genexpression und Zellfunktion aufdecken, auf deren Grundlage sich spezifische therapeutische Ansätze gegen CHIP-aggravierte kardiovaskuläre Erkrankungen entwickeln lassen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen