Angeborene Immunantwort bei der Hepatitis E Virus Infektion im Kontext der Lebertransplantation

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Jens Martin Werner
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 463450560

Das Hepatitis-E-Virus (HEV) ist weltweit eine häufige Ursache für die akute Virushepatitis. Obwohl eine akute HEV-Infektion meist selbstlimitierend verläuft , gibt es einige klinisch relevante Ausnahmen. Eine Infektion mit Genotyp 1 während der Schwangerschaft kann zu einer Mortalität von bis zu 30% führen. Bei immunsupprimierten Patienten, wie Organtransplantationsempfängern, kann eine Infektion mit HEV-Genotyp 3 zu einer chronischen Hepatitis und anschließender Leberzirrhose führen. In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde eine Rate von 20% an HEV-Infektionen bei Lebertransplantationsempfängern berichtet, bei denen eine Leberbiopsie wegen erhöhter Leberenzyme und Verdacht auf eine akute Abstoßung durchgeführt wurde.Aufgrund der jüngsten Zunahme der Häufigkeit akuter HEV-Infektionen, insbesondere bei immungeschwächten Patienten wie Empfängern von Organtransplantaten, wurden die humorale Immunität und B-Zell-Epitope gegen HEV eingehend untersucht, was zu stark verbesserten Nachweistechniken führte. Die Rolle der angeborener zellulärer Immunantworten während einer HEV-Infektion wurde jedoch noch nicht im Detail untersucht.In enger Zusammenarbeit mit Prof. Dr. med. Jürgen J. Wenzel vom Institut für Klinische Mikrobiologie und Hygiene der Universität Regensburg haben wir in unserem Labor ein In-vitro-HEV-Infektionssystem mit den humanen Hepatomzelllinien PLC / PRF / 5 und Huh-7 etabliert. Dieses neue Modell hat den Hauptvorteil, dass anstelle eines künstlichen Plasmidkonstrukts mit einem subgenomischen Klon, wie es in vielen früheren Studien verwendet wurde, ein Wildtyp-Virus zur Infektion verwendet wird.Der Hauptzweck dieser Studie ist die Analyse angeborener Immunzellen hinsichtlich ihrer antiviralen Immunität und ihrer Rolle bei der HEV-Infektion, insbesondere bei Empfängern einer Lebertransplantation. Zunächst werden wir die Effektorfunktionen angeborener NK-Zellen im Zusammenhang mit der HEV-Replikation untersuchen und Rezeptor-Liganden-Wechselwirkungen identifizieren, die die Zytotoxizität von NK-Zellen in vitro fördern. Als nächstes werden wir die Wirkung von Immunsuppression und antiviralen Mitteln wie RBV auf NK-Zellen im Zusammenhang mit einer In-vitro-HEV-Infektion untersuchen. Anschließend werden wir feststellen, ob in Serum- und Leberbiopsien von akuten HEV-infizierten Patienten und LTx-Empfängern Hinweise auf eine Aktivierung angeborener Immunzellen gefunden werden. Schließlich werden wir prospektiv die Aktivierung und Funktion von NK-Zellen im Verlauf einer HEV-Infektion und während der RBV-Therapie untersuchen.Zusammenfassend planen wir mit den von uns vorgesehenen Experimenten die angeborenen NK-Zellantworten im Zusammenhang mit einer HEV-Infektion in vitro und ex vivo bei LTx-Empfängern zu charakterisieren. Diese Beobachtungen könnten dazu beitragen, die begrenzte Dauerhaftigkeit von Immunantworten gegen HEV zu erklären und neue Ansätze zu entwickeln, um die HEV-Behandlung bei LTx-Empfängern zu steuern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen