Titin im Gefäß-Muskel – von Gerüst zu Mechanosensor

• Antragsteller: Professor Dr. Maik Gollasch; Professor Dr. Michael Gotthardt
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie ; Biochemie ; Kardiologie, Angiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 462843930

Titin ist das größte bekannte Protein im Sarkomer – der kleinsten mechanischen Einheit der quergestreiften Muskulatur. Es bestimmt die elastischen Eigenschaften von Herz- und Skelettmuskel, so dass Mutationen im Titin Gen häufig zu Herzinsuffizienz und Myopathien führen.In glattem Muskel wird Titin nur schwach exprimiert und bis vor kurzem gab es nur wenige belastbare Informationen zur Funktion von Titin in glatten Muskelzellen, die keine klassischen Sarkomere enthalten. In Uterus konnten wir eine Rolle von Titin in Peristaltik und Implantation zeigen und haben unsere Untersuchungen jetzt auf den Gefäßmuskel ausgedehnt. In der Aorta finden wir sowohl verkürzte Titin Proteine als auch Isoformen voller Länge. Unsere vorläufigen Daten zeigen unterschiedliche kontraktile und elastische Funktionen von Titin in der Aorta verglichen mit kleineren Arterien.Im vorliegenden Antrag werden wir uns mit den biomechanischen Eigenschaften von Titin im glatten Muskels beschäftigen – inklusive der Wirkung auf die Blutdruckkurve, den Stoffwechsel und der Umwandlung von mechanischen in biochemische Signale. Außerdem werden wir die Expression von Titin-Isoformen auf mRNA- und Protein-Ebene untersuchen und insbesondere deren Verbindung zu den beschriebenen biomechanischen Veränderungen in Gefäßen. Dazu gehört die Verwendung von Lokalisations-Proteomik, die einen unvoreingenommenen Blick auf die Proteinumgebung von Titin im glatten Muskel ermöglicht. Die beantragten Arbeiten könnten in Patienten mit Kardiomyopathien aufgrund von Mutationen im Titin Protein einen neuen Blick auf den Beitrag des Gefäßsystems zum Krankheitsbild ermöglichen - mit Konsequenzen für deren Behandlung.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen