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Projekt
Crosstalk zwischen Ferroptose und Sarmoptose
Antragsteller
Professor Dr. Axel Methner
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 461705066
Ferroptose verursacht eine spezifische Form des programmierten Zelltods, der durch Glutathiondepletion und Hemmung der Glutathionperoxidase 4 sowie darauffolgende Lipidperoxidation gekennzeichnet ist. Endpunkt dieses Zelltods ist eine Dysregulation der Ca2+ -Homöostase. In der Anfangsphase der Ferroptose kommt es zu einer Aktivierung NAD+-konsumierender Wege wie z.B. Sirtuin 3, eine mitochondriale Deacetylase deren Substrat NAD+ ist. Dies wirkt der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies direkt entgegen, verbraucht jedoch NAD+. Eine andere Art des programmierten Zelltods wird durch NAD+ -Depletion und Akkumulation des NAD+ Vorläufers Nicotinamid-Mononukleotid (NMN) ausgelöst und Sarmoptose genannt. Dieser Zelltod spielt eine wichtige Rolle in der axonalen Degeneration und ist wie Ferroptose durch die Aktivierung von JNK-Kinasen und eine dysregulierte Ca2+-Homöostase charakterisiert. Aufgrund der gemeinsamen Merkmale dieser Zelltodprogramme vermuten wir eine Verbindung zwischen Ferroptose und Sarmoptose. Wir nehmen an, dass die Kombination aus erhöhtem NAD+ -Verbrauch und Hemmung von NMN-generierenden Enzymen durch JNK-Kinasen während der Ferroptose zu einem Ungleichgewicht von NMN/NAD+ führt. Dies löst Sarmoptose aus und führt zur tödlichen Dysregulation der Ca2+-Homöostase. Andererseits führt während der Sarmoptose eine durch NAD+-Depletion verursachte Funktionsstörung der Sirtuin 3-Aktivität wahrscheinlich zu einem GSSG/GSH-Ungleichgewicht und zu Merkmalen der Ferroptose. Um einen besseren Einblick in diese Wege zu erhalten, schlagen wir daher Studien vor, um die Charakteristika der Sarmoptose bei Ferroptose und der Resistenz gegen Ferroptose zu untersuchen, um zu klären, ob die Hemmung der Sarmoptose vor Ferroptose schützt, und um die Relevanz der Ferroptose für die axonale Degeneration aufzuklären. Diese Arbeit ist von hoher Relevanz, da sie grundlegende Aspekte der Zellbiologie aufklären soll.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
