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Projekt
Mechanismen der Resistenz und Anfälligkeit von Organen für die Ferroptose im Modell einer Eisenüberladungserkrankung
Antragstellerin
Professorin Dr. Martina Muckenthaler
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 461704553
Ferroptose ist definiert als eine Eisen-abhängige Form des Zelltods, die zu einer letalen Anreicherung von Lipid-basierten reaktiven Sauerstoffspezies führt. Eisen spielt verschiedene Rollen im Ferroptoseprozess, welche redox-abhängige und redox-unabhängige Funktionen einschließen. Bisher ist kaum verstanden, wie eine Beeinträchtigung der systemischen Regulation des Eisenstoffwechsels zur Ferroptose beiträgt. In unseren Vorarbeiten generierten wir ein Mausmodell mit einer gestörten Hepcidin/Ferroportin Regulationsachse [Fpn(C326S) mice], welche für die Aufrechterhaltung der systemischen Eisenhomöostase verantwortlich ist. Diese Mäuse spiegeln die Pathophysiologie der Hereditären Hämochromatose Typ 4 wieder, einschließlich erhöhtem Plasmaeisen und Ferritinspiegeln, hoher Transferrinsättigung und Organeisenüberladung. Im Gegensatz zu anderen Mäusen mit Eisenüberladung sterben homozygote Fpn(C326S) Mäuse im Alter zwischen 7 und 14 Monaten durch Ferroptose des Pankreas. Eine interessante Beobachtung in Fpn(C326S) Mäusen ist, dass einige Gewebe (z.B. der Pankreas) schwer durch die Eisenüberladung geschädigt sind, während andere Gewebe (z.B. die Leber) kaum beeinträchtigt sind, und dies obwohl beide Gewebe ähnlich hohe Mengen an Eisen akkumulieren und sich durch einen ähnlichen Grad an Lipidperoxidation auszeichnen. Das übergeordnete Ziel dieses Forschungsantrages ist es zu verstehen, wie die hohe Eisenüberladung zur Ferroptose und zur Letalität der Maus beiträgt. Wir wollen die Mechanismen verstehen die Organe (z.B. die Leber) vor einer Eisenüberladung schützen sowie andere (z.B. den Pankreas) dafür anfällig machen. Dazu werden wir molekulare Signaturen von durch Eisen induzierter Ferroptose mit ‚klassischer‘ Ferroptose vergleichen. Wir erwarten dass unsere Arbeiten dazu beitragen neue Biomarker für die Ferroptose Sensitivität zu identifizieren. Auch sollten unsere Ergebnisse zeigen ob neue Therapien, die eine Ferroptose verhindern bei Eisenüberladungserkrankungen sinnvoll angewendet werden können.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
