Der neurogliale Crosstalk im Rahmen des ferroptotischen Zelltodes

• Antragsteller: Dr. Marcus Conrad
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 461385412

Die Ferroptose ist eine weit verbreitete Form des regulierten nekrotischen Zelltods, welcher einer unkontrollierten Lipidperoxidation unterliegt, sowie vor kurzem als ursächlich für mehrere neurodegenerative Krankheiten identifiziert wurde. Zum Formenkreis der neurodegenerativen Erkrankungen gehören eine Reihe Erkrankungen, die durch fortschreitenden Verlust von Nervenzellen im zentralen oder peripheren Nervensystem gekennzeichnet sind. Aufgrund der stetig steigenden Lebenserwartung werden altersbedingte neurodegenerative Erkrankungen wie die Alzheimer-Krankheit (AD) weltweit immer häufiger und stellen somit eine wichtige klinische Herausforderung dar. Trotz der schwerwiegenden gesundheitlichen Einschränkungen für erkrankte Patienten gibt es bis heute keine kurativen Therapien. Die konditionale und induzierbare Deletion des wichtigsten Ferroptoseregulators, der Glutathionperoxidase 4 (Gpx4), in kortikalen Neuronen der Maus führt zu einer massiven Abnahme von Neuronen mit nachgeschalteter Neuroinflammation, getrieben durch die Infiltration von Immunzellen und resultierendem kognitiven Abbau. Diese vorläufigen Ergebnisse zeigen auffällige Analogien zu human pathologischen Untersuchungen und untermauern daher die Hypothese, dass die Ferroptose, wenn auch ohne genetischen Beleg, ursächlich für den neuronalen Zelltod ist. Da eine kürzlich identifizierte homozygote Missense-Variante im GPX4-Gen die seltene durch Neurodegeneration gekennzeichnete Krankheit Sedaghatian-type spondylometaphyseal dysplasia (SMDS) verursacht, ist die Untersuchung der molekularen Mechanismen und komplexen Netzwerke, die den noch unerforschten pathophysiologischen Folgen der Ferroptose zugrunde liegen, von höchster Bedeutung. Zur weiteren Aufklärung der Faktoren, die infolge neuronaler Ferroptose auftreten und möglicherweise an der Entstehung der Neurodegeneration und den damit verbundenen pathologischen Veränderungen im Gehirn beteiligt sind, wollen wir Transkriptom- sowie (Epi-)Lipidom-Signaturen auf Einzelzellebene identifizieren und validieren, wobei ein besonderer Schwerpunkt auf einem möglichen neurglialen Crosstalk liegen wird. Da Kleinkinder, die durch die SMDS betroffen sind, neurologische Symptome aufweisen, die ebenso an die fortschreitende kortikale Atrophie erinnern, welche ebenfalls bei erwachsenen Alzheimer-Patienten zu beobachten ist, werden wir ein neuartiges Mausmodell entwickeln, das genetisch SMDS rekapituliert und daher als Mittel der Wahl zur Untersuchung der Genotyp-Phänotyp-Korrelationen der GPX4-vermittelten Neuroprotektion auf mechanistischer Ebene fungiert. Abschließend wollen wir einen in vivo Machbarkeitsnachweis für einen neuartigen therapeutischen Ansatz zur Behandlung von bisher unheilbaren neurodegenerativen Erkrankungen erbringen.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2306: Ferroptose: Von der Grundlagenforschung zur klinischen Anwendung