Die Rolle von oxidativem ER-Stress bei der Dysregulation der ER-Calciumhomöostase und β-Zellversagen unter metabolischen Bedingungen des T2DM

• Antragsteller: Dr. Ilir Mehmeti
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 459463862

Der Typ 2 Diabetes mellitus (T2DM) ist eine heterogene und chronisch progrediente Stoffwechselerkrankung von mittlerweile epidemischem Ausmaß, dessen Prävalenz auch bei Kindern und Jugendlichen stark ansteigt. Diese Form der Erkrankung zeichnet sich durch eine Insulinresistenz der Zielorgane und durch eine Insulinsekretionsstörung aus. Die periphere Insulinresistenz kann in der Phase der gestörten Glucosetoleranz durch Hyperinsulinämie und β-Zellhyperplasie kompensiert werden. Im weiteren Krankheitsverlauf kommt es jedoch zu einer progredienten β Zelldysfunktion und letztlich auch zur Abnahme der β Zellmasse, sodass der Insulinbedarf nicht mehr gedeckt werden kann. Die Folge ist die Manifestation eines T2DM mit erhöhten Blutglucosekonzentrationen. Als eine mögliche Ursache für das β-Zellversagen und die Abnahme der β-Zellmasse wird eine übermäßige Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) angenommen. Diese zellschädigenden Verbindungen können zum einen infolge des Stoffwechsels supraphysiologischer Konzentrationen von Glucose und freien Fettsäuren (sog. Glucolipotoxizität) und zum anderen durch die oxidative Proteinfaltung im ER gebildet werden. Insbesondere im ER kann beim Vorliegen einer Hyperglykämie aufgrund der kompensatorisch gesteigerten Insulinbiosyntheserate und dem damit einhergehenden erhöhten Proteinfaltungsbedarf die H2O2-Konzentration massiv ansteigen. Eine übermäßige H2O2-Produktion wird mit der Störung der für die Proteinfaltung notwendigen ER-Redoxhomöostase und der damit verbundenen Induktion der persistierenden ER Stressantwort sowie einer mitochondrialen Dysfunktion assoziiert. Jedoch ist eine ursächliche Beteiligung des luminalen H2O2 am Rückgang der β-Zellmasse unter glucolipotoxischen Bedingungen noch unbewiesen. Deshalb soll im Rahmen dieses Projekts das Hauptaugenmerk auf den oxidativen ER-Stress gelegt werden. Dabei gilt es insbesondere aufzuklären, welche Relevanz die Bildung und Detoxifizierung von luminalem H2O2 für die Dysregulation der ER-Calciumhomöostase und den interorganellären crosstalk zwischen ER und Mitochondrien unter glucolipotoxischen Bedingungen hat. Mittlerweile werden die zellulären Organellen nicht mehr statisch und isoliert, sondern als dynamische Kompartimente betrachtet. Daher soll in diesem Projekt auch untersucht werden, welchen Einfluss luminal gebildetes H2O2 und dessen Elimination auf die Mediatoren der ER-Mitochondrien-Interaktion (Mitochondrien-assoziierte ER-Membran) hat. Darüber hinaus sollen durch den Einsatz verschiedener ER-Stressmodelle neue Kandidatengene und Signalkaskaden identifiziert werden, die bei der β-Zellschädigung durch oxidativen ER-Stress involviert sind. Eine detaillierte Kenntnis über den ursächlichen Zusammenhang zwischen dem Auftreten des oxidativen ER-Stresses und der interorganellären Interaktion könnte die Grundlage für die Entwicklung zukünftiger Interventionsstrategien zur Erhaltung der pankreatischen β-Zellen und deren Funktion darstellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen