Immunologisches Gedächtnis in der Netzhaut und seine Bedeutung für degenerative Netzhauterkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Langmann
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 459037870

Aufgrund ihrer Rolle bei der Initiation und Perpetuierung der chronischen Entzündung in der geschädigten Netzhaut gelten Mikrogliazellen als mögliche Therapietargets bei degenerativen Netzhauterkrankungen. Es ist jedoch noch unklar, welche molekularen Mechanismen dieser überschiessenden Immunreaktion zugrunde liegen. Unsere vorläufigen Daten im Lasermodell der choroidalen Neovaskularisation weisen auf das Vorhandensein eines angeborenen Immungedächtnisses in der Netzhaut hin. Das übergeordnete Ziel des Projekts ist es daher, die Rolle dieses Immungedächtnisses in der Netzhaut von Mäusen weiter zu untersuchen, um die immunologischen Grundlagen degenerativer Netzhauterkrankungen besser zu verstehen. Die vorgeschlagenen Arbeiten beschäftigen sich mit zwei Hauptzielen. Ziel 1: Im ersten Schritt soll untersucht werden, ob das epigenetisch-immunologische Gedächtnis von retinalen Mikrogliazellen durch einen systemischen und/oder lokalen Priming-Stimulus fixiert werden kann, um eine verstärkte Entzündungsantwort auf nachfolgende genetisch oder experimentell induzierte Netzhautschäden zu erzeugen. Wir werden in vivo Bildgebung, Mikroglia-Histomorphometrie und drei verschiedene Hochdurchsatz-Sequenziermethoden (RNA-seq, ATAC-seq, ChIP-seq) in zwei verschiedenen Mausmodellen anwenden, die wichtige neuropathologische Merkmale der menschlichen Retinitis Pigmentosa bzw. der atrophen altersabhängigen Makuladegeneration nachstellen. Damit soll nachgewiesen werden, ob das Immungedächtnis in der Netzhaut die Krankheitspathogenese modifizieren kann. Ziel 2: Weiterhin werden wir eine Proof-of-Concept-Studie durchführen um festzustellen, ob eine genetische Blockierung des immunologischen Gedächtnisses in retinalen Mikroglia durch Knockout von Tak1, einem wichtigen epigenetischen Regulator, die Netzhautpathologie in den beiden Mausmodellen positiv beeinflussen kann. Die Ergebnisse des Projekts können aufklären, ob jederzeit auftretende und gegebenenfalls lebenslange metabolische und inflammatorische Stimuli das lokale Immungedächtnis in der Netzhaut beeinflussen und dadurch die Entstehung und das Fortschreiten von Netzhautpathologien fördern können. Die Modulation des Immungedächtnis in Mikroglia könnte ebenfalls einen eventuellen therapeutischen Nutzen für Patienten mit Netzhautdegenerationen aufweisen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Großbritannien, Kanada
• Kooperationspartner: Professor Dr. Andrew Dick; Professor Przemyslaw Mike Sapieha, Ph.D.