Künstliches humanes Herzmuskelgewebe als neues patientenspezifisches Model für Vorhofflimmern

• Antragsteller: Professor Dr. Wolfgang Niels Voigt
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 455580345

In Deutschland leiden mehr als 2 Millionen Menschen an Vorhofflimmern (VHF), der häufigsten Herzrhythmusstörung. VHF ist mit einer deutlich erhöhten Mortalität und Morbididtät assoziiert. Trotz großer Fortschritte in der Aufklärung molekularer Mechanismen basieren aktuelle pharmakologische Konzepte zur Rhythmuskontrolle immer noch auf der Verwendung von klassischen Antiarrhythmika, welche eine eingeschränkte Effektivität aufweisen und z.T. durch lebensbedrohliche Nebenwirkungen gekennzeichnet sind. Die Translation von neuen antiarrhythmischen Konzepten aus der Grundlagenforschung in die Klinik ist offenbar besonders schwierig („Translational gap“). Dies wird u.a. darauf zurückgeführt, dass Tiermodelle die Pathophysiologie von kardialen Arrhythmien nur unzureichend wiederspiegeln. Zudem deuten neuere Befunde darauf hin, dass sich das arrhythmogene Substrat zwischen verschiedenen Patienten unterscheidet, so dass die Identifizierung patientenspezifischer Arrhythmiemechanismen den Schlüssel zur gezielten Behandlung darstellt.Die Entwicklung von künstlichem Herzmuskelgewebe (engineered heart muscle, EHM) aus atrialen Herzmuskelzellen, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen von Patienten abgeleitet wurden, könnte hier einen entscheidenden Beitrag leisten. Ziel des beantragten Forschungsvorhabens ist es, atriale EHMs als Modell für verschiedene Formen des VHF zu etablieren.Wir planen die Untersuchung von Auswirkungen verschiedener elektrophysiologischer (Hochfrequenzstimulation) und mechanischer (chronische Dehnung) Stimuli auf zelluläre Elektrophysiologie und Calciumhomöostase atrialer EHMs. Die Ergebnisse werden wir mit Veränderungen an atrialen Vorhofbiopsien von Patienten mit VHF oder Herzinsuffizienz vergleichen. Es sollen atriale EHMs von Patienten generiert und untersucht werden, die eine genetische Prädisposition zu VHF aufweisen. Danach sollen in den genannten Modellen mittels optischer Verfahren (optical mapping) das arrhythmogene Substrat untersucht und die Induzierbarkeit von Arrhythmien überprüft werden. Schließlich werden wir atriale EHMs von Patienten generieren, von denen auch atriale Biopsien gewonnen werden. Auf Grundlage der elektrophysiologischen Charakterisierung dieser Proben und EHMs sollen Modelle entwickelt werden, die basierend auf Untersuchungen atrialer EHMs Vorhersagen auf den individuellen elektrophysiologischen Phänotyp des jeweiligen Patienten erlauben.Die hier entwickelten Modelle bieten die Möglichkeit zukünftig Mechanismen des VHF direkt an humanem Vorhofgewebe zu untersuchen und den „Translational gap“ zwischen Grundlagenwissenschaft und klinischer Anwendung zu verkleinern. Andererseits könnten zukünftig atriale EHMs genutzt werden, um patientenspezifisch das arrhythmogene Substrat zu untersuchen und so für den jeweiligen Patienten zugeschnittene Therapiekonzepte zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen