Bortezomib-induzierte schmerzhafte Neuropathie: Risikofaktoren, Resilienz und Resolution (Rückbildung)

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Hermann Einsele; Professor Dr. Martin Kortüm; Professorin Dr. Claudia Sommer
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Hämatologie, Onkologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426503586

Bortezomib (BTZ) ist die Basistherapie des multiplen Myeloms (MM). Schmerzhafte Neuropathien sind eine dosislimitierende Komplikation bei mindestens 30% der behandelten Patienten und eine wichtige Ursache für Unterdosierung. Die Neuropathie ist bei einigen Patienten mild und bildet sich nach Ende der BTZ Therapie rasch zurück, bei anderen kann sie sehr ausgeprägt sein. Wir verfolgen einen patientenzentrierten kombinierten genetischen und morphologisch-biochemischen Ansatz um Faktoren der Rückbildung der BTZ-induzierten peripheren Neuropathie (BIPN) aufzudecken. Insbesondere möchten wir Ergebnisse aus präklinischen Modelle auf Patienten übertragen. Ein möglicher genetischer Locus für die BTZ-Neurotoxizität ist dem proinflammatorischen Regulator PKNOX1 zugeordnet. PKNOX1 ist ein Target der microRNA-223, die die proinflammatorische Makrophagenaktivierung begünstigt. In Tiermodellen induziert BTZ proinflammatorische Veränderungen und reduziert die BDNF-Spiegel. BTZ beeinflusst ferner die Polymerisation von Alpha-Tubulin und führt zu einer Stabilisierung der Mikrotubuli. Eine erhöhte Expression des transienten Rezeptorpotentialkanals Vanilloid 1 (TRPV1) und des transienten Rezeptorpotentials Ankyrin 1 (TRPA1) wurde als Ursache für das Schmerzverhalten in einem BIPN-Rattenmodell impliziert. Wir werden untersuchen, ob diese Mechanismen für BIPN beim Menschen gelten und ob sie mit der Rückbildung zusammenhängen. Zu diesem Zweck werden wir DNA von Patienten mit MM (n = 120) analysieren, die entweder für die BTZ-Behandlung geplant sind (Gruppe 1), derzeit unter BTZ-Behandlung stehen (Gruppe 2) oder Langzeitüberlebende mit früherer BTZ-Behandlung sind (Gruppe) 3). Die Gruppen 1 und 2 werden prospektiv nachuntersucht, Gruppe 3 wird als Querschnittskohorte dienen. Wir werden unsere Patienten auf ein SNP im PKNOX1-Gen (rs2839629) und auf den BDNF Val66Met-Polymorphismus (rs6265) untersuchen sowie wir nach Epimutationen suchen, die zu einer veränderten Promotoraktivität beider Gene führen können. Die Spiegel der microRNA-223 werden bestimmt, um die Hypothese eines Einflusses dieser microRNA auf BTZ-induzierte Entzündungen und Schmerzen zu testen. Die Blut- und Hautproben der Patienten werden analysiert, um zu untersuchen, ob die Ergebnisse von BTZ-Tiermodellen (Zytokine, BDNF, NF-L, TRPV1- und TRPA1-Expression, Transkriptom) auf die menschliche Krankheit übertragbar sind. Dieser kombinierte Ansatz ermöglicht die Translation bereits verfügbarer präklinischer Daten in die Klinik und hilft, BIPN besser zu verstehen und neue Ziele für Prävention und Rückbildung zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 5001: Periphere Mechanismen von Schmerz und deren Rückbildung