Pathophysiologie und spezifische therapeutische Ansätze der Phospholipase A2 Rezeptor-vermittelten membranösen Glomerulonephritis

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Gunther Zahner
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 451019656

Die membranöse Glomerulonephritis (MN) ist bei Erwachsenen eine der häufigsten Ursachen einer proteinurisch verlaufenden Glomerulonephritis. Immunkomplexe scheinen dabei pathologisch eine entscheidende Rolle in der frühen Phase einer MN zu spielen, die mit podozytären Fußfortsatzverschmelzungen assoziiert sind. Innerhalb eines Jahres nach Diagnose remittiert etwa ein Drittel der Erkrankten spontan, während etwa ein weiteres Drittel innerhalb von zehn Jahren terminal niereninsuffizient wird. Mit der Entdeckung des ersten humanen Autoantigens, dem Phospholipase A2 Rezeptor 1 (PLA2R1), gelang 2009 Larry Beck Jr. und David Salant ein Meilenstein in der MN-Forschung. PLA2R1 ist für etwa 75 % aller Fälle von idiopathischer MN bei Erwachsenen verantwortlich. Schnell hat sich diagnostisch die Bestimmung von anti-PLA2R1 Autoantikörpern zur Identifikation und Verlaufskontrolle einer PLA2R1-vermittelten MN etabliert. Der Pathogenitätsnachweis von anti-PLA2R1-Antikörpern gelang allerdings erst 2019. Die Ektodomäne des 180 kDa großen PLA2R1 hat eine komplexe Struktur bestehend aus einer Cystein-reichen Domäne (CysR), einer Fibronectin Typ II Domäne (FnII) und acht sogenannter C-type lectin-like domains (CTLD). Die immundominanten Bereiche des Proteins befinden sich vor Allem innerhalb der ersten drei N-terminalen Domänen CysR, FnII und CTLD1. Weitere Bindungsstellen humaner Autoantikörper wurden außerdem innerhalb der CTLD7 & 8 Domänen lokalisiert, die möglicherweise für die Schwere der Erkrankung bedeutend sein könnten. Der PLA2R1 wird weder in Mäuse- noch Ratten-Podozyten exprimiert, weshalb wir inzwischen mehrere PLA2R1-spezifische Mausmodelle mit unterschiedlichen Charakteristika etabliert haben. Das hier beantragte Forschungsvorhaben baut auf den Ergebnissen der aktuellen Förderphase auf, wo folgendes erarbeitet wurde: Aus Arbeitspaket 1: • Abschließende Arbeiten zur Publikation des spontanen PLA2R1-vermittelten MN-Modells. • Optimierung des PLA2R1-vermittelten, chPLA2R1-EAMN-Modells. • Identifikation zweier wichtiger Zeitpunkte (5 bzw. 9 Wochen nach Erstimmunisierung) im Verlauf der chPLA2R1-EAMN, die sich für Transkriptom-, Proteom- und Interaktom-Studien eignen. Aus Arbeitspaket 2: • Beteiligung des Komplementsystems bei der chPLA2R1-EAMN. • Transkriptom- und Proteom- Proof of Concept-Analysen. Aus Arbeitspaket 3: • In vitro Charakterisierung PLA2R1-spezifischer therapeutischer Antikörper. Ziel des Folgeantrags ist es deshalb erstens, die PLA2R1-abhängige Pathologie zu entschlüsseln und zweitens, hochspezifische Therapien für die PLA2R1-vermittelte membranöse Glomerulonephritis zu entwickeln. Für die Umsetzung stehen uns die selbst entwickelten PLA2R1-spezifischen Modelle exklusiv zur Verfügung. Von den zu erwartenden Ergebnissen erhoffen wir uns ein verbessertes pathophysiologisches Verständnis vor Allem der Frühphase dieser Erkrankung, sowie die erfolgreiche In vivo Testung unserer hochspezifischen therapeutischen Antikörpern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen