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Projekt
TMPRSS6-bedingte Regulation von Eisen durch Beeinflussung von Komponenten des Bone Morphogentic Protein Signalweges in Leber und Knochen
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professor Dr. Guiscard Seebohm; Professorin Dr. Andrea Ulrike Steinbicker
Fachliche Zuordnung
Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
Förderung
Förderung seit 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 436298031
Die Regulierung von Eisenkonzentrationen ist entscheidend für die Homöostase von Leber und Knochen. Die Transmembran-Serin-Protease 6 (TMPRSS6) interagiert mit mehreren Komponenten des knochenmorphogenetischen Protein (BMP)-Signalwegs, unter anderem mit den BMP-Typ-I-Rezeptoren ALK2 und ALK3, und reduziert dadurch die Expression des Eisenregulationshormones Hepcidin. In physiologischen Zuständen zerstört Hepcidin Eisenabsorptionskanäle, sobald ausreichend Eisen in der Zirkulation vorhanden ist. Die Mutation in TMPRSS6, die zu einem Funktionsverlust desselbigen führt, verursacht eine Eisenmangelanämie, die auf Eisengabe refraktär ist. Dies beruht auf einem zu hohen Hepcidin-Spiegel. Obwohl Aspekte der TMPRSS6-Bindung und -Funktion bei der systemischen Eisenhomöostase und Leberregulation untersucht wurden, ist die detaillierte Regulation bisher ungeklärt. Ziel dieses Projekts ist es daher, die Signalmechanismen und die Bindung von TMPRSS6 eingehend zu untersuchen. Dafür haben wir drei Hauptziele definiert: 1) in silico-Modellierung von TMPRSS6-Wechselwirkungen mit BMP-Rezeptoren und den Eisenregulationsproteinen Hfe, Hjv, Tfr1 und Tfr2; 2) Untersuchung von TMPRSS6 Interaktionen mit Bestandteilen des BMP-Signalweges und anderen Eisenregulationsproteinen in vivo in Mausmodellen und 3) Analyse der Bedeutung von TMPRSS6 in Knochenzellen in vitro und in vivo. Zusätzlich simulieren und provozieren wir Änderungen der systemischen Eisenhomöostase, die weitere Signalmechanismen verändern, um zu untersuchen, welche Faktoren dazu beitragen und wie die Aktivierung oder Blockierung einzelner Komponenten die Bindung und Rezeptorbildung beeinflussen. Dieses Projekt wird mechanistische Einblicke in die Regulation and Funktion von TMRPSS6 in der Leber, in der Regulation des Eisenhaushalts und im Knochen erlauben.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
