Die Auswirkung der Serinprotease HTRA1 auf die Leichtketten Amyloidose

• Antragsteller: Dr. Alexander Carpinteiro; Professor Dr. Michael Ehrmann
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 448549772

Die evolutionär hochkonservierte, humane Serinprotease HTRA1 fungiert als Proteinqualitätskontrollfaktor, der missgefaltete und fragmentierte Proteine durch Konformations-spezifische Proteolyse entsorgt. Dieser Funktion entsprechend, colokalisiert HTRA1 mit amyloiden Fibrillen in Zellen und Gehirnen von Patienten, die an der Alzheimerschen Erkrankung leiden. Außerdem wurde gezeigt, dass HTRA1 amyloide Fibrillen, die aus dem Tau Protein oder dem Abeta Peptid bestehen, effizient auflösen und proteolysieren kann. Um experimentelle Evidenz über eine mögliche generelle Rolle von HTRA1 bei Proteinfaltungskrankheiten zu erhalten, schlägt dieses Forschungsprogramm vor, die Beteiligung von HTRA1 in einer anderen schweren Erkrankung, der Leichtketten Amyloidose, zu untersuchen. Bei dieser Erkrankung produzieren hyperproliferierende Plasmazellen sehr große Mengen einer leichten Antikörperkette, was mit der Entstehung von amyloiden Fibrillen einhergehen kann. Die Leichtketten Amyloidose ist eine systemische Erkrankung, bei der sich Fibrillen an wichtigen Organen, wie Herz, Leber und Niere, ablagern. Diese amyloiden Ablagerungen führen zu schweren Organversagen und letztendlich zu einer dramatischen Verkürzung der Lebensdauer.Um mechanistische Einblicke darüber zu bekommen, wie HTRA1 diese amyloiden Leichtketten Fibrillen auflösen und verdauen kann, schlagen wir ein integriertes Forschungsprogramm vor, das aus Proteinbiochemie, Einzelmolekülanalytik, zeitaufgelöste Massenspektrometrie, gespotteten Peptidbibliotheken, Affinitätsmessungen, Computer-gestützten Modellierungen und zellbiologischen Methoden besteht. Nach ausführlichen Sicherheitsstudien, soll an einem Tiermodell der Leichtketten Amyloidose untersucht werden, wie effizient HTRA1 amyloide Ablagerungen auflösen und verdauen kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen