3D-Genomcharakterisierung der menschlichen Spermatogenese

• Antragsteller: Professor Dr. Juan M. Vaquerizas
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 329621271

Die dreidimensionale Organisation von Chromatin spielt eine entscheidende Rolle in der Gametogenese und frühen Embryonalentwicklung, da sie eng mit den dramatischen Veränderungen epigenetischer Prozesse in diesen Zellen, sowie der meiotischen Rekombination verknüpft ist. Jüngste Studien haben die Veränderungen des 3D-Genoms während der Spermatogenese bei Mäusen und Rhesusaffen untersucht und einen komplexen Übergang der Veränderungen der Chromatin-Organisation in pachytänen Spermatozyten aufgezeigt. Es ist jedoch nicht bekannt, ob beim Menschen ähnliche Übergänge auftreten. Dies ist von besonderer Bedeutung, da dessen reife Spermien eine andere Chromatin-Organisation aufweisen als jene in Mäusen und Rhesusaffen. Infolgedessen fehlt uns derzeit das Verständnis, wie Änderungen der Chromatin-Konformation mit dem meiotischen Crossing-over beim Menschen zusammenhängen und wie sich diese auf die menschliche Fertilität auswirken.Mein Labor hat die Entwicklung von Techniken mit geringem Input vorangetrieben, um die Chromatin-Konformation und die Charakterisierung dynamischer Veränderungen im 3D-Genom während der Gametogenese und frühen Embryonalentwicklung bei Säugetieren zu untersuchen. Im Rahmen eines CRU326-Pilotprojekts haben wir die dreidimensionale Chromatin-Organisation menschlicher Spermien charakterisiert und dabei, wie bereits vor kurzem beschrieben, festgestellt, dass reife Spermien im Gegensatz zu denen anderer Säugetiere und Primaten keine definierte Chromatin-Organisation aufweisen. Auf diesen Ergebnissen aufbauend werden wir nun mithilfe neuester genomischer Techniken die Dynamik der dreidimensionalen Organisation des Chromatins einzelner Zellen während der menschlichen Spermatogenese, die genregulatorischen Netzwerke, die den Differenzierungsprozess steuern, sowie die Beeinflussung dieser in Patienten mit ausgeglichenen Translokationen untersuchen.Die Charakterisierung der dreidimensionalen Chromatin-Organisation und der damit verbundenen genregulatorischen Netzwerke während der menschlichen Spermatogenese liefert die Grundlage für das Verständnis, wie die Organisation des Genoms mit Prozessen wie der Rekombination zusammenhängt. Darüber hinaus werden unsere Ergebnisse einen unschätzbaren regulatorischen Atlas für fundierte klinische Entscheidungen hinsichtlich der Rolle von Mutationen und strukturellen Variationen bei männlicher Unfruchtbarkeit darstellen.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 326: Male Germ Cells: from Genes to Function