Der Einfluss von Makrophagen auf Neutrophile und Endothelzellen in der Niere im hämolytisch-urämischen Syndrom induziert durch Shiga-Toxin produzierende E-coli

• Antragsteller: Professor Dr. Daniel Robert Engel
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 446477718

Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS), welches durch Shiga-Toxin (Stx) produzierende E.coli (STEC) verursacht wird, ist eine durch Lebensmittel übertragene Krankheit, die zu schwerwiegenden Gesundheitszuständen führt und teure, sowie die Lebensqualität reduzierende Behandlung nach sich zieht. Nach der Aufnahme von kontaminierter Nahrung, besiedeln STEC den Darm und produzieren Stx, welches in die Blutzirkulation gelangt und Mikrogefäße insbesondere in der Niere schädigt. Es gibt Hinweise, dass Neutrophile eine kritische Rolle während STEC-HUS spielen und eine zunehmende Anzahl dieser Zellen wird mit einem schlechten Krankheitsverlauf in Zusammenhang gebracht. In einer vorläufigen Studie haben wir die Aktivierung von Neutrophilen durch Hochregulation von CD11b und die Rekrutierung innerhalb der Glomeruli der Niere im Maus-Modell von STEC-HUS festgestellt. Wir bemerkten auch ein dichtes periglomeruläres Makrophagen Netzwerk, was darauf hindeutet, dass eine Interaktion von Makrophagen und Neutrophilen währen STEC-HUS stattfindet. Die Depletion von Makrophagen resultierte in einer Reduzierung der Gewichtsabnahme und des Nierenschadens, welches die bedeutende Rolle von Nieren Makrophagen in STEC-HUS aufzeigt. Ein potentieller Crosstalk zwischen Makrophagen und Neutrophilen für den Endothelzellschaden in der Niere ist die Hauptfragestellung dieses Antrages. Wir werden 1. den Phänotyp und die Funktion von Makrophagen bei STEC-HUS beschreiben, 2. die Modulation des Nierenmilieus durch Makrophagen aufklären, 3. die nachgelagerten Effekte der Makrophagen auf Neutrophilen und Endothelzellen klären und 4. klären, welche Schlüsselmolekülen auf Makrophagen und Neutrophilen die Krankheit verbessern können. Diese Experimente entschlüsseln die Makrophagen-spezifischen zellulären und molekularen Mechanismen, welche die Immunantworten während STEC-HUS steuern. Wir werden untersuchen, ob ein Targeting von Makrophagen und deren Produkte TNF und CXCL1/2 als therapeutische Ziele für die Heilung von STEC-HUS dienen können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen