Untersuchung der Entwicklung und Evolution von Therapieresistenzen bei Darmkrebs.

• Antragstellerin: Soulafa Mamlouk, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 446321395

Die Resistenz gegen Krebstherapien ist einer der Hauptgründe, warum viele Tumorpatienten ihre Krankheit nicht überleben. Im Wesentlichen können Tumorbehandlungen (ob zytotoxisch, zielgerichtet oder Immuntherapie) eine Tumorzelle zerstören. Ziel vieler Therapien ist es, DNA-Reparaturmechanismen zu unterdrücken, molekulare Signalwege zu hemmen oder das Immunsystem zu aktivieren, um maligne Zellen anzugreifen und zu eliminieren. Diese Behandlungen scheitern oft, weil die Tumorzellen Wege finden, um gegen den therapeutischen Eingriff resistent zu werden. Wenn wir die evolutionäre Entwicklung von Tumoren verstehen, beginnen wir die Vielzahl von Ausweichstrategien zu erkennen, die von einem Tumor, bestehend aus Billionen von Zellen, die sich mit hoher Geschwindigkeit vermehren, genutzt werden können. Darüber hinaus erkennen wir allmählich die Gefahr, die Behandlungen mit Maximaldosen mit sich bringen, bei denen alle Zellen mit Ausnahme der resistentesten Tumorzellen eliminiert werden. So bleiben dem Onkologen am Ende nur begrenzte Möglichkeiten um gegen ein äußerst gefährliches Tumorwachstum vorzugehen.In diesem Projekt werden wir die Evolution der Resistenzentwicklung in Darmkrebszellen untersuchen, während sie sich an die Therapie, insbesondere an Chemotherapie, anpassen. Ziel ist es die molekularen Schaltkreise, die die Tumorzelle in diesem Prozess benutzt zu identifizieren. Den dadurch entstehenden Energieaufwand wollen wir als Ansatzpunkt für die Entwicklung komplementärer (gezielter, neuer) Therapien einsetzen. Wir werden dies auf DNA-, RNA- und Methylierungsebene angehen, indem wir moderne Technologien wie die Einzelzell-Sequenzierung nach Markierung mit Fluoreszenz-gekoppelten Barcodes einsetzen. Zweitens werden wir die Fitnesskosten der bereits vorhandenen Resistenz im Tumor im Vergleich zu Resistenzen charakterisieren, die sich während der Therapie de-novo entwickeln. Um dies zu erreichen, werden wir die CRISPR/Cas9-Technologie nutzen, um Veränderungen einzufügen oder zu reparieren, die Resistenz in Zelllinien verleihen. Drittens werden wir untersuchen, ob Tumorzellen immer dem gleichen Resistenzmechanismus folgen, wenn sie unter der gleichen Therapie und identischen Bedingungen stehen. In allen Fällen dieses Projekts werden die Proben der Zellkulturen kontinuierlich entnommen und aufbewahrt. Dies führt zu einer Biobank gefrorener Proben zu jedem Zeitpunkt des Experimentes, so dass wir jede Phase entlang des Resistenzspektrums zur Validierung unserer Ergebnisse nutzen können.Das Schlüsselproblem der Tumorbehandlung ist nicht, dass Therapien nicht in der Lage sind Tumorzellen zu zerstören, sondern die mangelnde Effizienz gleichzeitig die Vielzahl an Ausweichstrategien zu hemmen. Wenn wir den molekularen Hintergrund dieses Evolutionsprozesses verstehen, könnten wir in Zukunft der Entwicklung einer vollständigen Resistenz gegen eine Tumorbehandlung einen Schritt voraus sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen