Einfluss mitochondrialer Dynamik und Genominstabilität auf die Entwicklung von altersbedingten kardialen Erkrankungen

Kardiovaskuläre Krankheiten gehören zu den häufigsten Todesursachen weltweit, wobei das Alter einen der Haupt-Risikofaktoren darstellt. Obwohl die Ursachen multifaktoriell sind, weisen viele Studien auf eine kritische Rolle der Mitochondrien hin. Diese Organellen spielen eine zentrale Rolle bei entscheidenden Stoffwechselprozessen und haben ihr eigenes Genom (mtDNA), das tausendfach in den Kardiomyozyten vorliegt und während des Alterungsprozesses große Schäden (Deletionen) akkumuliert. Wenn diese Mutationen eine kritische Schwelle erreichen, zeigen die Zellen ernste mitochondriale Dysfunktionen, und es entsteht ein Mosaikmuster von defekten Zellen, die zwischen "normalen" Zellen eingebettet sind. Wir haben gezeigt, dass Instabilität der mitochondrialen DNA bei Herzrhythmusstörungen eine Rolle spielt, indem wir ein neuartiges Mausmodell entwickelten, das diesen Prozess in der Herzmuskulatur rekapituliert. Ansätze, die die Akkumulation von mtDNA-Mutationen reduzieren, zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien führen. Es wurde gezeigt, dass die mitochondriale Dynamik ("fusion and fission") die Last mutierter mtDNA in Zellkopien beeinflusst. In diesem Projekt werden wir unter Verwendung von Mäusen mit eingeschränkter mtDNA-Integrität und beeinträchtigter mitochondrialer Dynamik ("fusion or fission") bestimmen, wie die Instabilität der mtDNA und das daraus resultierende Mosaik an mitochondrialer Defizienz zu der Schwere altersbedingter Gefäßkrankheiten beiträgt und ob die Veränderung mitochondrialer Dynamiken einen Einfluss auf die Entwicklung solcher Krankheitsbilder haben könnte.

DFG-Verfahren Sachbeihilfen

Internationaler Bezug Frankreich

Partnerorganisation Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency

Mitverantwortlich Professor David Pla Martin, Ph.D.

Kooperationspartner Dr. Olivier Baris