Einfluss der intrazellulären Kontrolle über den Phänotypwechsel von Makrophagen auf die Angiogenese und Wundheilung

• Antragstellerin: Dr. Tina Tylek
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Biomaterialien
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 445352816

Eine beeinträchtigte Wundheilung, wie bei chronischen Wunden unter diabetischen Bedingungen, ist eine große Belastung für die Patienten und das wirtschaftliche Gesundheitssystem. Die primären Ursachen für die Entstehung chronischer Wunden sind ein anhaltender Entzündungszustand und eine fehlerhafte Angiogenese. Obwohl bekannt ist, dass Makrophagen, die Schlüsselzellen der Entzündungsreaktion, die Angiogenese regulieren, sind die Mechanismen wie eine verlängerte Entzündung zu einer gestörten Angiogenese führt, nicht bekannt. Zudem sind Chronische Wunden geprägt von einem verspäteten Erscheinen von proinflammatorischen M1-Makrophagen, sowie einer verminderten Rekrutierung von heilungsfördernden M2-Makrophagen. Die meisten Studien konzentrierten sich jedoch bisher nur auf die Bedeutung von M2-Makrophagen für die Wundheilung und Angiogenese und berücksichtigten nicht die Bedeutung der M1-Phase für den geregelten Zeitrahmen ihres Auftretens. Demnach ist nicht bekannt, wie sich die verzögerte Anwesenheit von M1- auf die nachfolgende Ankunft und Polarisation von M2-Makrophagen auswirkt. Eingehende Untersuchungen dieser Prozesse sind daher unabdingbar, um funktionelle Therapien auf der Basis von Makrophagen als Behandlungsoptionen für Krankheiten zu entwickeln. Darüber hinaus konnte in jüngsten Studien der Arbeitsgruppe von Dr. Spiller gezeigt werden, dass M2-Makrophagen, welche sich in vitro aus M1-Makrophagen differenzierten, eine stärkere angiogenetische und verminderte fibrotische Aktivität aufweißen, als jene welche sich aus unaktivierten M0-Makrophagen differenzierten. Bei chronischen Wunden könnte das Fehlen dieses M1-M2-Makrophagentyps ein wesentlicher Faktor für die fehlerhafte Wundheilung sein. Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist es daher zu untersuchen, wie der Übergang von M1- zu M2-Makrophagen Prozesse in normaler und beeinträchtigter Heilung beeinflusst. Um diese Frage zu beantworten, wird eine auf Makrophagen basierende Zelltherapiestrategie entwickelt, bei der phagozytierte Mikropartikel zur intrazellulären Kontrolle des Übergangs von vorpolarisierten M1-Makrophagen in den M2-Typ genutzt werden. Diese Strategie kann es ermöglichen, sowohl die Makrophagenpopulation zu vergrößern als auch ihre kritische Polarisationszeitlinie beizubehalten. Anhand von in vitro Studien an einem 3D-Vaskularisierungsmodell werden die Auswirkungen des kontrollierten M1-M2-Übergangs auf die Gefäßbildung und die Interaktion zwischen Makrophagen und Endothelzellen hin untersucht. Diese translationale Strategie wird zudem in vivo in einem kutanen Wundmodell bei diabetischen und Wildtyp-Mäusen untersucht. Es wird erwartet, dass die in diesem Projekt entwickelte Strategie für die beeinträchtigte Heilung und Angiogenese, durch Erhöhung des heilungsfördernden und angiogenetischen Makrophagen-Typs, von Vorteil sein wird, ohne dabei die wichtige frühe Entzündungsreaktion zu verhindern. Daher werden die Ergebnisse dieses Projekts von hoher klinischer Relevanz sein.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Kara Spiller, Ph.D.