Die Auswirkung einer PD-1 Blockade auf die Virus-spezifischen CD4+ und CD8+ T-Zellen im Rahmen der chronischen Hepatitis B Infektion.

• Antragstellerin: Dr. Lea Marie Bartsch
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 444927137

Trotz der seit Jahrzehnten verfügbaren Impfstoffe ist die chronische Hepatitis B Virusinfektion weiterhin ein weltweites Problem. Aktuell liegt die globale Prävalenz bei etwa 240 Millionen chronisch infizierten Personen. Die momentan verfügbaren antiviralen Hepatitis B Therapien sind äußerst effektiv in der Unterdrückung der viralen Replikation, sie führen aber nur in einer Minderheit der Patienten zu einer Ausheilung der Infektion. Für die meisten Patienten ist eine lebenslange Therapie erforderlich. Daraus ergibt sich der dringende Bedarf für neue Therapiestrategien der Infektion. Im Zuge einer chronischen Infektion kommt es unter anderem durch die persistente Antigenpräsentation zu der Entwicklung von erschöpften T-Zellen. Ein Charakteristikum virusspezifischer erschöpfter T-Zellen ist die Expression verschiedener inhibitorischer T-Zell Rezeptoren wie dem programmed cell death protein 1 (PD-1). Es konnte in der Tumortherapie gezeigt werden, dass die T-Zellerschöpfung durch die Immuntherapie behandelt werden kann.Damit könnte die anti-PD-1 Therapie auch ein zentraler Bestandteil des therapeutischen Arsenals für die Behandlung der chronischen Hepatitis B Infektion darstellen. Das hier beantragte Forschungsvorhaben ist Teil einer klinischen Studie, die den Einfluss der anti-PD-1 Therapie im Rahmen der chronischen Hepatitis B Infektion untersucht. Dabei erhalten die Patienten unter strengem Monitoring eine anti-PD-1 Therapie und es werden zur weiteren Untersuchung unter anderem Blut- und Leberproben entnommen vor und nach der Therapie entnommen. Schwerpunkt dieses Forschungsvorhabens wird es sein, der Einfluss der PD-1 Blockade auf die virusspezifischen CD4+ und CD8+ T-Zellen zu untersuchen. Dabei wird der Phänotyp und die Funktion der Zellen mit Hilfe von durchflusszytometrischer Analysen untersucht. Zusätzlich werden die virusspezifischen Zellen auf Einzelzellebene sortiert und die transkriptionellen Veränderungen analysiert. In Zusammenarbeit mit den umliegenden Kooperationspartnern werden hochinnovative Methoden zur Einzelzellebene Analyse verwendet. Ein weiteres Augenmerk wird auf die klonotypische Zusammensetzung der virusspezifischen T-Zellen gelegt. Eine Besonderheit des hier beantragten Forschungsvorhabens ist, dass die virusspezifischen T-Zellen nicht nur im Blut, sondern auch am Ort der Infektion, der Leber, analysiert werden. Um ein generelles Verständnis des Einflusses der PD-1 Blockade auf die erschöpften T-Zellen zu erlangen, wird in einem weiteren Patientenkollektiv der Einfluss der PD-1 Blockade auf die CMV und EBV spezifischen T-Zellen untersucht. Dieses Forschungsvorhaben wird es erlauben einen tiefgreifenden und generellen Einblick der T-Zellerschöpfung zu gewinnen und eine mögliche neue Therapiestrategie der chronischen Hepatitis B Infektion zu definieren.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Georg M. Lauer