Toleranzinduktion und Exosomen myeloider Suppressorzellen in der Therapie der Alopecia Areata

• Antragstellerin: Professorin Dr. Margot Zöller
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 44090193

Alopecia areata (AA) ist eine Autoimmunerkrankung der Haut, die zu einer Zerstörung anagener Haarfollikel führt. Wir konnten in einem Mausmodell erstmals zwei Haar- und Nägel-spezifische Keratine als Autoantigene identifizieren. Von dendritischen Zellen präsentierte K31 and K71 Peptide induzieren AA. Die Applikation dieser Peptide in tolerogener Form verhindert AA Induktion und Progression, genügt aber nicht um eine floride AA zu heilen, wenngleich T-Zellen dieser Tiere bei uneingeschränkter Reaktivität gegen weitere Fremdantigene keine Immunreaktion gegen K31 und K71 zeigen. Wir konnten darüber hinaus den Mechanismus klären, der dem Therapieeffekt eines chronischen Kontaktekzems bei AA zugrunde liegt. Von zentraler Bedeutung sind myeloide Suppressorzellen (MDSC), die vornehmlich in aktivierten T-Zellen die Induktion / Expression pro-apoptotischer Proteine stimulieren und so die relative Apoptoseresistenz aktivierter T-Zellen beeinträchtigen. Aufbauend auf diesen therapeutischen Ansätzen, denen einerseits eine Blockade der Aktivierung / Expansion AA-spezifischer T-Zellen (Keratin-spezifische Toleranzinduktion), andererseits eine Eliminierung aktivierter AA-spezifischer T-Zellen (MDSC-induzierte Apoptose) zugrunde liegt, gehen wir davon aus, dass über die Kombination Antigen-spezifischer Toleranzinduktion und MDSC-induzierter T-Zellapoptose eine Optimierung der Therapie der AA möglich ist. Wir möchten hierfür vorzugsweise Exosomen von MDSC einsetzen. Mittels Exosomen, kleinen Vesikeln endozytotischen Ursprungs, die Funktions-kompetente Proteine, mRNS und MikroRNS exprimieren und transferieren, könnte ein lagerungsfähiges Therapeutikum generiert werden, das die persistierende Induktion eines Kontaktekzems erübrigt. Die Effizienz von Exosomen als Ersatz ihrer Ursprungszellen wurde für Exosomen dendritischer Zellen, die T-Zellaktivierung induzieren, nachhaltig belegt. Für MDSC Exosomen sind keine entsprechenden Untersuchungen bekannt. Unsere Voruntersuchungen belegen jedoch immunsuppressive Eigenschaften von MDSC Exosomen. Eine Bestätigung dieser Befunde, die Identifizierung der Zielzellen von MDSC Exosomen und die Klärung ihres Wirkprinzips sind das zentrale Anliegen des Projektes, wobei eine effiziente Immunsuppression mittels MDSC Exosomen einen therapeutischen Einsatz auch bei weiteren Organ-spezifischen Autoimmunerkrankungen, sowie bei chronischen Infektionen und bei Allograftabstoßung, bei denen MDSC einen wichtigen Faktor für eine günstige Prognose darstellen, nahe legen würde. Für die AA sollte eine Kombinationstherapie aus Autoantigen-spezifischer Toleranzinduktion und der Suppression aktivierter autoreaktiver T-Zellen eine lang anhaltende kurative Therapie ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen