Entwicklung und Untersuchung isotopenmarkierter Antagonisten für den Orexin-1 Rezeptor (OX1R) mit Subtypselektivität über OX2R

• Antragsteller: Professor Dr. Peter Gmeiner; Professor Dr. Olaf Prante
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 440643129

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) sind Membranproteine, die sich hervorragend als Angriffspunkte für Wirkstoffe eignen. Etwa 30% der zugelassenen Arzneistoffe sowie der derzeit entwickelten Arzneistoffkandidaten adressieren G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. So gelten auch Orexin OX1-Rezeptoren, die zur Klasse A der GPCRs gehören, als hochinteressante pharmazeutische Targets. OX1-Rezeptoren werden im Zentralen Nervensystem exprimiert und sind dort in Essstörungen, Suchterkrankungen und die Schmerzverarbeitung involviert. Darüber hinaus sind OX1-Rezeptoren aufgrund ihrer Expression auf Colon-Tumorzellen prinzipiell für die Entwicklung einer Rezeptor-vermittelten Endoradiotherapie dieser peripheren Tumore geeignet. Das Projekt beschäftigt sich mit der interdisziplinären Entwicklung von Subtyp-selektiven Radioliganden für OX1-Rezeptoren. Diese sollen für die PET-Bildgebung im ZNS eingesetzt und als Radioliganden entwickelt werden, die periphere Tumore erreichen können und für die Radiotherapie geeignet sind. Das Projekt soll basierend auf unserem neuen OX1R-selektiven Antagonisten JH112 durchgeführt werden, den wir in Vorarbeiten synthetisiert und molekular-pharmakologisch untersucht haben. In einem Zusammenwirken von Medizinischer Chemie und Radiochemie/ Molekularer Bildgebung sollen chemische Modifikationen und Funktionalisierungen durchgeführt werden mit dem Ziel der Entwicklung von Radioliganden hoher Affinität und Selektivität, deren physikochemische und pharmakokinetische Eigenschaften für das Imaging optimal sind. Das Design der neuen Liganden erfolgt Struktur-basiert. Dazu nutzen wir eine hochaufgelöste Röntgenkristallstruktur unserer Leitverbindung JH112 im Komplex mit dem OX1-Rezeptor. Die daraus resultierenden strukturbiologischen Erkenntnisse ermöglichen uns für das Design der neuen Radioliganden ein effizientes rationales Vorgehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen