Differential functions of the Nucleosome Remodelling and Histone-Deacetylase (NuRD) complex components
Final Report Abstract
Seit einigen Jahren sind Proteine bekannt, die über eine Methyl-Bindedomäne an methylierte DNA binden. Zu diesen Faktoren gehören MBD2 und MBD3, für die einige wichtige Unterschiede, aber auch Gemeinsamkeiten berichtet wurden. MBD2 bindet methylierte DNA, ohne jedoch für die Entwicklung und Lebensfähigkeit von Mäusen essentiell zu sein. Hingegen MBD3 bindet nicht an methylierte DNA, ist aber essentiell für die Embryonalentwicklung der Maus. Gemeinsam ist beiden Faktoren, dass sie in gleichen oder ähnlichen Repressor-Komplexen (NuRD) vorkommen. Trotz dieser Unterschiede innerhalb einer Repressor-Gruppe gab es bisher keine vergleichenden Untersuchungen innerhalb eines Modellsystems. Im Rahmen dieses Projektes sind wir zu folgenden Schlüssen gekommen: Der durch MBD2 charakterisierte NuRD-Komplex wirkt als Repressor auf verschiedenen Ebenen. MBD2-NuRD kompaktiert und heterochromatisiert das Ziel-Chromatin ohne zu einer DNA-Methylierung zu führen. Diese ist jedoch in den meisten MBD2-Bindestellen vorhanden. Damit sind abgeschaltete Promotoren durch MBD2 gebunden, sowie methylierte Exons aktiver Gene. MBD3-NuRD führt nicht zu einer Kompaktierung und Heterochromatisierung und bindet genomweit an aktive Promotoren. In einer Subpopulation von MBD3-Bindestellen wird auch MBD2 gefunden. In diesen Fällen wirkt MBD2 als Aktivator. Daraus schliessen wir, was ursprünglich als der NuRD-Repressor-Komplex bezeichnet wurde, stellt sich als eine Komplex-Gruppe dar, mit verschiedensten Funktionen wie Genrepression, Genaktivierung und potenziell als Bindeglied zwischen Chromatin und Spleissen.
