Analyse der Rolle von zirkulären RNAs für die Pathogenese und Etablierung von Therapieresistenz des ALK-positiven anaplastisch-großzelligen Lymphoms

• Antragsteller: Dr. Steffen Fuchs
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 439441203

Das anaplastisch-großzellige Lymphom (ALCL) ist eine bösartige Erkrankung des lymphatischen Systems, die hauptsächlich im Kindesalter auftritt. Ungefähr 84% der ALCL Fälle weisen eine Fusion zwischen dem Anaplastischen Lymphomkinase (ALK) Gen und Genen wie Nucleophosmin auf, welche zu einem überaktiven ALK Protein und in der Folge zur Induktion onkogener Signalwege führt. Obwohl die meisten ALK+ ALCL Fälle initial gut auf Chemotherapie ansprechen, entwickelt sich oft eine Therapieresistenz, welche zu einem Rückfall bei ca. 40% der Patienten führt. Es ist daher sehr wichtig, die Ursprünge der Therapieresistenz zu verstehen, um die Behandlung und die Prognose der Patienten verbessern zu können. Aktuelle Studien haben gezeigt, dass regulatorische RNAs, welche nicht für Proteine codieren, hierbei eine wichtige Rolle spielen. Bisher konnten vor allem microRNAs (miRNAs), und long non-coding RNAs (lncRNAs) mit Therapieresistenz von ALK+ ALCL assoziiert werden. Zirkuläre RNAs (circRNAs) sind nicht-codierende RNAs, die vor kurzem in den Fokus der Forschung kamen. Sie sind durch eine ringförmige Struktur gekennzeichnet und dadurch sehr stabil. Diese Moleküle können die Expression von Genen beeinflussen, indem sie unter anderem mit miRNAs und Proteinen interagieren. Verschiedene circRNAs wurden bereits in mehreren Tumorentitäten identifiziert und mit einer hemmenden oder fördernden Wirkung auf die Tumorzellen assoziiert. Das Ziel meines Projekts ist es, die Rolle von circRNAs in der Pathogenese und Entstehung der Therapieresistenz des ALK+ ALCLs zu entschlüsseln und diagnostische und therapeutische Aspekte von circRNAs zu untersuchen. Hierfür werden wir (1) circRNAs identifizieren, die mit Therapieresistenz von ALK+ ALCL assoziiert sind, und (2) den Effekt von ausgewählten circRNAs auf das Therapieansprechen in vitro und in vivo analysieren. (3) Weiterhin werden wir ihren molekularen Wirkmechanismus in der Tumorzelle untersuchen. (4) Außerdem werden wir circRNA Kandidaten daraufhin testen, ob sie als Plasma-Biomarker das Therapieansprechen von Patienten durch Liquid Biopsies voraussagen können. Unser Ziel ist es, ausgewählte circRNAs so komplett wie möglich in ALK+ ALCL als Modelltumor zu charakterisieren, um so dieses Feld für systematische Analysen auch in anderen Tumorerkrankungen mit Veränderungen des ALK Gens zu öffnen, wie zum Beispiel dem Neuroblastom. Die Ergebnisse dieses Projekts werden zum aktuellen Verständnis der Pathogenese und Etablierung von Therapieresistenz des ALK-positiven ALCLs beitragen und haben darüber hinaus das Potential, neue therapeutische Ziele und/oder prädiktive Biomarker v.a. für Hochrisiko-Fälle zu identifizieren. Eine alternative Methode zur Bestätigung der ALK+ ALCL Diagnose durch Liquid Biopsies könnte weiterhin einen gering-invasiven diagnostischen Standard etablieren, der ein longitudinales Monitoring des Therapieansprechens von Patienten oder die Diagnose eines Rückfalls vereinfachen würde.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Gastgeberin: Fabienne Meggetto, Ph.D.