ZAC-1 kontrolliert die TGFβ-abhängige Fibroblastenaktivierung in fibrotischen Erkrankungen über Regulation der AP-1 Signalkaskade

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg Hans Wilhelm Distler
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 437567911

Fibrotische Erkrankungen sind durch eine exzessive Ablagerung von extrazellulärer Matrix gekennzeichnet, welche zu einem progredienten Funktionsverlust der betroffenen Organe führt. Fibrosierende Erkrankungen stellen ein schwerwiegendes medizinisches Problem dar: Sie tragen zu bis zu 45% der Todesfälle in Industrieländern bei und verursachen Kosten von mehr als 10 Milliarden Euro pro Jahr. Die systemische Sklerose (SSc) ist dabei eine prototypische idiopathische, systemisch-fibrosierende Erkrankung. Wie für die meisten fibrotischen Erkrankungen fehlen effektive zielgerichtete Behandlungsoptionen. Die Anhäufung von extrazellulärer Matrix wird durch eine unkontrollierte Aktivierung von Fibroblasten verursacht. Auch wenn einzelne Mediatoren der Fibroblastenaktiverung wie der Transforming Growth Factor-β (TGFβ) identifizierte wurden, so ist nach wie vor ungeklärt, wie diese Stimuli bei fibrotischen Erkrankungen zu einer persistierenden Aktivierung der Fibroblasten mit fortlaufendem Gewebeumbau führen.Wir konnten in unseren Vorarbeiten zeigen, dass der Zink Finger Transkriptionsfaktor Zac-1 in einem positiven Rückkopplungsmechanismus die TGFβ-abhängige Fibroblastenaktivierung amplifiziert. TGFβ induziert die Expression von Zac-1 in der SSc, welches im Gegenzug die aktivierenden Effekte von TGFβ auf Fibroblasten verstärkt mit vermehrter Fibroblasten-zu-Myofibroblastendifferenzierung in vitro und verstärkter Hautfibrose in vivo. Der Knockdown von Zac-1 hemmt dagegen die profibrotischen Effekte von TGFβ. Erste Daten zeigen, dass dieser Verstärkung der profibrotischen Effekte eine vermehrte Aktivierung der AP-1 Signalkaskade durch Zac-1 zugrunde liegt. In dem beantragten Projekt soll die durch Zac-1 vermittelte Amplifikation der profibrotischen Effekte von TGFβ weiter charakterisiert werden. Hierzu wollen wir 1.) Korrelationen zwischen der Expression von Zac-1 und klinischen Merkmalen von Patienten mit fibrotischen Erkrankungen untersuchen; 2.) die regulatorischen Effekte von Zac-1 auf die Fibroblastenaktivierung eingehender untersuchen; 3.) die profibrotischen Effekte in weiteren Tiermodellen für unterschiedliche Patientengruppen und Krankheitsstadien validieren und 4.) die Rolle der AP-1 Kaskade in dem Zac-1 vermittelten Amplifikationsloop weiter aufschlüsseln. Diese Arbeiten könnten Zac-1 als neues Zielmolekül für antifibrotische Therapieansätze in der SSc etablieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen