TGF-β und Cholesterol: Wechselwirkende therapeutische Zielstrukturen in der Behandlung von NASH

• Antragsteller: Professor Steven Dooley, Ph.D.; Professor Dr. Ralf Weiskirchen
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 437145127

Aktuelle Therapien, die sich auf einzelne Elemente von vielschichtigen Krankheiten, wie der Nicht-alkoholischen Fettleberkrankheit (NAFLD) und der nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH) beziehen, sind aufgrund der möglichen Abhängigkeit der therapeutischen Ziele nur bedingt erfolgreich. Der transformierende Wachstumsfaktor-β (TGF-β) und Cholesterin wurden auf mehreren Ebenen in Leberzellen mit verschiedenen Progressionsphasen dieser Lebererkrankungen in Verbindung gebracht. Der Grad ihrer Wechselwirkung, ihre mechanistische Verknüpfung und ihre Auswirkungen auf die Initiation und Progression der Lebererkrankung sind jedoch nicht bekannt. Wir schlagen hier ein interdisziplinäres Verbundprojekt vor, das führende Wissenschaftler aus Deutschland und Israel mit ausgeprägter und komplementärer Expertise in den Bereichen der TGF-β Signaltransduktion sowie Cholesterin/Membranbiologie bei Lebererkrankungen kombiniert. Wir werden einen interdisziplinären Ansatz anwenden, um die vielschichtige Regulation der Signalübertragung durch Mitglieder der TGF-β Superfamilie, insbesondere TGF-β1, in NAFLD/NASH mit Fokus auf modulierende Eigenschaften des Cholesterinstoffwechsels zu untersuchen. Unsere Arbeitshypothese hat drei Aspekte:(i) Die Progression der NAFLD beinhaltet Veränderungen in den hepatozellulären Reaktionen auf TGF-β Reize. Diese können mehrere Parameter umfassen, wie z. B. TGF-β Rezeptorinteraktionen (Komplexbildung), Rezeptorlokalisierung an Membranmikrodomänen, Endozytose, proteolytische Modifikationen (Shedding), Exosomen-Transfer und nachgeschalte Modifikation der TGF-β Signalübertragung über Smad- und Non-Smad-Pfade.(ii) Der Cholesterinspiegel und die Homöostase werden in der NAFLD/NASH-Progression verändert und können die Reaktion auf TGF-β-Reize in den oben genannten Schritten von der Rezeptorbindung bis zur Transkriptionskontrolle modulieren.(iii) Eine Koregulation und Interaktion von Cholesterin und TGF-β trägt zur Entstehung des hepatozellulären Karzinoms bei, in dem diese Mediatoren zellulären Stress, Zelltod, Autophagie und Leberschäden verursachen, Überleben von Leberzellen verhindern und die epithelial-mesenchymale Transition (EMT) in der Karzinogenese fördern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel
• ausländische Mitantragsteller: Professor Marcelo Ehrlich, Ph.D.; Professor Henis Yoav, Ph.D.