Targeting der Stäbchen-CNG-Kanäle mittels neuartiger cGMP-Analoga: ein mechanistischer Ansatz zur Verhinderung der Netzhautdegeneration.

• Antragstellerin: Dr. Vasilica Nache
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 437036164

Mutationen in verschiedenen Genen, die in Stäbchen-Photorezeptoren exprimiert werden, lösen eine erbliche degenerative Erkrankung der Photorezeptoren aus, die als "Retinitis pigmentosa (RP)" bekannt ist. Diese Krankheit führt typischerweise zu schweren Beeinträchtigungen des Sehvermögens und sehr oft zur Erblindung. Bis heute gibt es keine Therapie für RP-Patienten. Die anfänglichen Schritte der RP-Entwicklung sind mit erhöhten cGMP-Spiegeln in den erkrankten Photorezeptoren verbunden. Der Zweck dieser Studie ist es, ein wichtiges Ziel der cGMP-Toxizität zu untersuchen: die zyklischen Nukleotid-gesteuerten (CNG) Ionenkanäle. Während in der gesunden Zelle, in Abwesenheit von Lichtreizen, das intrazelluläre freie cGMP nur etwa 3 % CNG-Kanal-Aktivierung auslöst, induziert das pathologische [cGMP] unter RP-Bedingungen eine verstärkte Aktivierung der CNG-Kanäle. Der darauffolgende erhöhte Ca2+-Einstrom führt durch einen noch unbekannten Mechanismus zur Degeneration zunächst der Stäbchenphotorezeptoren, der kurz darauf der Tod der Zapfenphotorezeptoren folgt. Mithilfe neuartiger cGMP-Analoga schlagen wir einen pharmakologischen Ansatz vor, um die Kaskade von Ereignissen, die zum Tod von Stäbchenphotorezeptoren führen, zu verlangsamen oder sogar zu stoppen und auf diese Weise die Zapfenzellenfunktion zu erhalten. Zyklische Nukleotide (CN) -Analoga haben bereits ihr Potenzial als vielversprechende Wirkstoffe gezeigt, beispielsweise in der Krebsforschung oder als Zusatzstoffe zur Verbesserung der Organkonservierung für die Transplantation. Das Ziel dieses Projekts ist es, die besten cGMP-Analoga-Kandidaten für eine potentielle RP-Therapie zu identifizieren, die selektiv und mit einer hohen Affinität die CNG-Stäbchenkanäle hemmen, d. h. ohne die CNG-Zapfenkanäle gleichzeitig zu inhibieren. Um dies zu erreichen, werden wir zunächst bereits existierende cGMP-Analoga testen und wenn nötig werden wir Strategien zur Entwicklung neuer, auf unsere Bedürfnisse zugeschnittener zyklischen Nukleotide vorschlagen.Darüber hinaus stellt die Charakterisierung der Wirkung der jeweiligen cGMP-Analoga auf verschiedene CNG-Kanal-Isoformen den Schlüssel zum Verständnis dar, wie zyklische Nukleotide an die Kanäle binden und diese aktivieren, sowie die strukturellen Merkmale, die dem Liganden-Selektivitätsmechanismus zugrunde liegen. Diese wichtige Information ist das sekundäre Ziel dieses Projekts und wird unser Wissen über den molekularen Mechanismus der CNG-Kanalaktivierung erweitern. Unsere Ergebnisse werden nicht nur für das CNG-Kanalfeld relevant sein, sondern für alle Wissenschaftler, die an Liganden-modulierter Ionenkanäle arbeiten.Diese Studie hat ein großes Potenzial, therapeutische Strategien für RP-Patienten zu initiieren oder weiterzuentwickeln. Der gleiche Ansatz könnte auch bei Patienten mit Achromatopsie, einer durch Zapfenphotorezeptoren-Degeneration ausgelösten Netzhauterkrankung, angewendet werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen