Langzeiteffekte von NMDA-Rezeptor Antagonisten auf Insulitis, Betazellapoptose und Betazellregeneration in Mausmodellen für den Typ 1 Diabetes mellitus.

• Antragstellerin: Alena Welters, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 434472323

Typ 1 Diabetes mellitus (T1DM) ist die häufigste Stoffwechselerkrankung im Kindes- und Jugendalter. In Deutschland sind aktuellen Schätzungen zufolge 31.500 Kinder und Jugendliche im Alter bis 19 Jahren betroffen. Obwohl es inzwischen möglich ist Kinder mit einem erhöhten Risiko für die Entstehung eines T1DM frühzeitig zu identifizieren, gibt es bisher keine Medikamente, die die progressive Zerstörung der Betazellen dauerhaft aufhalten können. Unsere Arbeitsgruppe untersucht die Funktion pankreatischer N-Methyl-D-Aspartat Rezeptoren (NMDAR), insbesondere im Hinblick auf die Viabilität und Funktion der Betazellen. Wir haben zeigen können, dass der NMDAR Antagonist Dextromethorphan (DXM) selektiv die glukosestimulierte Insulinsekretion steigert, die Glukosetoleranz verbessert und unter diabetogenen Bedingungen in vitro sowie in einem Mausmodell für den T2DM (db/db) in vivo Inselzellschutz vermittelt. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse untersuchen wir aktuell die Rolle der NMDAR in der Pathophysiologie des T1DM. Unsere Vorarbeiten zeigen u.a., dass die kontinuierliche Verabreichung von DXM über einen Zeitraum von 6 Monaten in einem Mausmodell für den T1DM (NOD) die Diabetesinzidenz um 50% reduziert, die Alpha- und Betazellmasse erhält sowie die Anzahl der Langerhans-Inseln signifikant um mehr als das 4-fache erhöht. Experimente zur Inselzellprotektion an menschlichen Langerhans-Inseln belegen zudem die klinische Relevanz unserer Ergebnisse und erhöhen die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Translation auf die humane Situation. Jetzt möchten wir herausfinden, wie es zu diesen positiven Effekten kommt. Möglich ist, dass DXM die Langerhans-Inseln vor dem autoimmunbedingten Zelltod schützt und so die Alpha- und Betazellmasse erhält, oder dass DXM die Inselzellproliferation und/oder Neogenese induziert. Da isolierte menschliche CD4+ T-Lymphozyten gesunder Probanden funktionelle NMDA Rezeptoren exprimieren deren Expression nach Aktivierung um ein Vielfaches zunimmt, stellt sich die Frage, ob die DXM-vermittelten Effekte allein auf der Inhibition pankreatischer NMDAR beruhen, oder ob DXM möglicherweise auch indirekt über die Regulation der zellulären Immunantwort das Betazellüberleben beeinflusst. Wir möchten daher untersuchen, ob die genetische Deletion pankreatischer NMDA Rezeptoren ausreicht, um Mäuse vor der Induktion einer diabetischen Stoffwechsellage durch Streptozotozin zu schützen. Sollten unsere Studien Hinweise darauf geben, dass DXM die zelluläre Immunantwort beeinflusst, so sollen in Kooperation auch Untersuchungen an T-Zellklonen sowie an isolierten mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) gesunder Probanden und an PBMCs von Patienten mit T1DM durchgeführt werden. Unser langfristiges Forschungsziel ist die Entwicklung eines nebenwirkungsarmen Medikamentes, das das Fortschreiten der Diabeteserkrankung verzögern, aufhalten oder sogar eine normale Blutzuckerregulation nach Manifestation eines Diabetes wiederherstellen kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Dr. Silke Otter