TGF-β signaling hemmt die osteoanabole Wirkung von PTH in Osteogenesis Imperfecta

• Antragsteller: Dr. Ingo Alexander Grafe
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 434125426

Osteogenesis imperfecta (OI) ist eine genetisch bedingte Erkrankung die durch niedrige Knochenmasse, reduzierte Knochenstӓrke und erhöhte Bruchanfälligkeit des Knochens gekennzeichnet ist. Darüber hinaus weist OI-Knochen eine erhöhte Dichte an Osteozyten auf, Zellen, die sich in nicht-mineralisierten Lücken, sogenannten Lakunen, innerhalb der mineralisierten Knochenmatrix befinden und den Knochenumbau kontrollieren. Interessanterweise ist auch die Morphologie dieser Lakunen im OI-Knochen verändert, was auf eine abnormale Osteozytenfunktion hindeutet. Die meisten Fälle von OI werden durch autosomal dominante Mutationen in den Genen verursacht, die für Kollagen Typ I kodieren. Rezessive OI kann durch Mutationen in Genen verursacht werden, die an posttranslationalen Kollagenmodifikationen beteiligt sind. Wie wir in Mausmodellen mit sowohl dominanter als auch rezessiver moderater/schwerer OI gezeigt haben, ist eine erhöhte Signalübertragung von TGF-β ein wichtiger Mechanismus der zum OI-Phänotyp beiträgt. Eine TGF-β-Hemmung hingegen verbessert die Knochenmasse und -festigkeit und normalisiert die Osteozytendichte. Intermittierendes PTH erhöht die Knochendichte bei Patienten mit Osteoporose und milder OI, ist jedoch bei Patienten mit schwereren Formen von OI nicht wirksam. Die Gründe für diese Resistenz gegen PTH-Behandlung bei moderater/schwerer OI sind nicht bekannt. Interessanterweise interagieren die TGF-β- und PTH-Signalwege um den Knochenumbau zu modulieren und beide Signalwege sind wichtig für eine normale Osteozytenfunktion. Die zentralen Hypothesen dieses Projekts lauten, (I) dass die erhöhte TGF-β-Signalübertragung bei OI einen kritischen Mechanismus für die fehlende Reaktion auf die PTH-Behandlung darstellt, (II) dass eine TGF-β-Hemmung bei OI die osteoanabolen Wirkungen von PTH wiederherstellt, und (III) dass eine kombinierte anti-TGF-β/PTH-Behandlung die Knochenmasse und die -festigkeit sowie den Osteozyten-Phänotyp bei OI verbessert. Um diese Hypothesen zu testen, werden wir (i) bestimmen, inwiefern eine TGF-β-Hemmung die Wirksamkeit einer intermittierenden PTH-Behandlung in Mausmodellen mit dominanter und rezessiver OI wiederherstellt, (ii) die molekularen Veränderungen im PTH-Signalweg und die Wechselwirkungen mit dem TGF-β Signalweg in OI ex vivo und in vitro charakterisieren, und (iii) die Effekte einer anti-TGF-β/PTH-Behandlung auf den morphologischen und molekularen Phänotyp der Osteozyten in OI bestimmen. Dieses Projekt wird neue Einblicke in die Wechselwirkungen zwischen den dysregulierten TGF-β- und PTH-Signalwegen als Mechanismus der OI liefern und möglicherweise zu besseren Behandlungsoptionen für OI-Patienten führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen