Charakterisierung des DZIP1L-Proteins im Bereich der ziliären Transitionszone und seine Wechselwirkungen mit anderen Zystennieren-Proteinen

• Antragsteller: Professor Dr. Carsten Bergmann
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie ; Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 433643139

Die autosomal rezessive polyzystische Nierenerkrankung (ARPKD) gehört zur Gruppe der Zilienerkrankungen (Ziliopathien) und stellt eine der wichtigsten Ursachen für Nieren- und Leberversagen im Kindes- und jungen Erwachsenenalter dar. Die klinische Variabilität ist groß; so werden die meisten Patienten bereits prä- oder perinatal manifest, es sind jedoch auch recht milde Verläufe erwachsener Patienten beschrieben. Lange wurde angenommen, dass die Erkrankung ausschließlich durch Defekte im PKHD1-Gen verursacht wird. Wir konnten jedoch kürzlich Locus-Heterogenität mit Mutationen im DZIP1L-Gen bei Patienten mit ARPKD nachweisen. Unsere Untersuchungen haben gezeigt, dass DZIP1L an den Zentriolen und der ziliären Transitionszone (TZ) am distalen Ende der Basalkörper lokalisiert und mit SEPTIN2 interagiert, dem eine wichtige Rolle beim Aufbau der periziliären Diffusionsbarriere zukommt. Im Einklang mit einer defekten Diffusionsbarriere konnten wir in DZIP1L-defizienten Patientenzellen einen gestörten Transport der beiden Hauptproteine für die autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD), Polycystin-1 (PC1) und Polycystin-2/TRPP2 (PC2), ins ziliäre Axonem nachweisen. So beschränkte sich in DZIP1L-defizienten Patientenzellen die Lokalisation von PC1 und TRPP2 auf die Zilienbasis. Unsere Daten weisen stark darauf hin, dass der ziliären TZ eine bedeutsame Rolle im Rahmen der Pathogenese der polyzystischen Nierenerkrankung zukommt. Auf Grundlage einer der weltweit größten Kohorten klinisch gut charakterisierter Patienten möchten wir mittels eines multidisziplinären Ansatzes die Rolle von DZIP1L bei Zystennieren besser verstehen. Daher ist es Ziel dieses Projekts 1) neue DZIP1L Interaktionspartner zu identifizieren und zu charakterisieren, 2) die Rolle von DZIP1L an der ziliären TZ zu untersuchen, und 3) die Wechselwirkung zwischen DZIP1L und anderen PKD Proteinen näher zu charakterisieren, um Dosiseffekt und Mutationslast bei Patienten mit früher und schwerer Manifestation und trans-heterozygoten Keimbahnmutationen in DZIP1L und anderen zentralen PKD Genen (PKD1, PKD2, PKHD1) besser zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen