Epigenetische Regulation der Antigenvariation im Malariaerreger Plasmodium falciparum

• Antragstellerinnen: Dr. Anna Bachmann; Privatdozentin Dr. Michaela Petter
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 433302244

Malaria, verursacht durch Plasmodium falciparum, ist eines der größten globalen Gesundheitsprobleme und insbesondere bei Kindern unter fünf Jahren eine der weltweit häufigsten Todesursachen. Wenn die Parasiten durch die Anophelesmücke von einem Individuum zum nächsten übertragen werden, dann sehen sie sich mit einer neuen Umgebung konfrontiert, welche von der genetischen Ausstattung, dem Immunstatus und dem Stoffwechsel des Wirtes geprägt ist. Um sich an diese Unterschiede anzupassen, kodieren Malariaparasiten verschiedene Genfamilien, die an der Erythrozyteninvasion, der Antigenvariation und der Arzneimittelresistenz beteiligt sind. Wie die Expression dieser Gene reguliert wird, um eine schnelle Anpassung an einen neuen Wirt zu ermöglichen, ist nicht bekannt. Studien mit kontrollierten humanen Malaria-Infektionen (CHMI) durch direkte venöse Injektion von Sporozoiten haben gezeigt, dass sich das Genexpressionsmuster der Parasiten zu Beginn einer Blutinfektion in Malaria-naiven Freiwilligen deutlich von dem der Elternpopulation vor der Mückenpassage unterscheidet, und auf Populationsebene durch die Aktivierung einer breiten Untergruppe von variablen Oberflächenantigenen gekennzeichnet ist. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass (1) die Expression dieser Gene während der Übertragung auf eine Art Nullzustand zurückgesetzt wird, und dass (2) eine Population von sehr diversen Parasiten aus der Leber austritt, welche die neue Wirtszellnische zunächst erkundet und dann durch Wirt-Pathogen-Wechselwirkungen selektiert wird. Die Expression der Gene, die für variable Oberflächenantigene kodieren, wird in asexuellen Blutstadien durch epigenetische Mechanismen reguliert. Unseren vorläufigen Daten zufolge wird die Chromatinstruktur von Malariaparasiten während der Übertragung global umgestaltet, insbesondere an Genen, welche für variable Oberflächenantigene kodieren. Diese Chromatin-Remodellierung könnte für das epigenetische Zurücksetzen von Kontingenzgenen des Parasiten verantwortlich sein. Um diese Hypothese zu testen, wollen wir das P. falciparum-Epigenom in Gametozyten, Sporozoiten und Leberstadiums-Parasiten hinsichtlich mehrerer Histonmodifikationen und Histonvarianten durch genomweite RNA und Chromatinsequenzierung (ChIPseq) charakterisieren (Ziel 1). Diese Ergebnisse werden wir mit Genexpressionsprofilen von Ex-vivo-Parasiten korrelieren, welche aus infizierten Freiwilligen mit unterschiedlichem Immunstatus isoliert wurden (Ziel 2). Unsere Studie wird einzigartige Einblicke in die molekularen Mechanismen der Antigenvariation des Malariaparasiten ermöglichen und zeigen, wie die Immunantwort des Wirtes das Genexpressionsmuster von P. falciparum auf Populationsebene beeinflusst. Die Ergebnisse dieses Projektes werden unser Verständnis der ungewöhnlichen Genkontrollmechanismen des Malariaparasiten erheblich erweitern und für die zukünftige Forschung im Hinblick auf die Entwicklung neuartiger Therapiestrategien und Impfstoffe von großer Bedeutung sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Dänemark, USA
• Kooperationspartner: Stephen Hoffman, Ph.D.; Professor Thomas Lavstsen, Ph.D.