Die Myelinbarriere im neuropathischen Schmerz - Barriereversiegelung und Antinozizeption durch Lipidmediatoren (specialized proresolving mediators)

• Antragstellerin: Professorin Dr. Heike Lydia Rittner
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 433191715

Etwa 7 bis 8% der europäischen Bevölkerung leiden an neuropathischer Schmerzen, die besonders schwierig zu behandeln sind. Traumatischer neuropathischer Schmerz nach einer Nervenverletzung wird begleitet von einer Öffnung der Blutnervenbarriere (BNB) mit dem Verlust von Tight Junction Proteinen (TJPs) im Perineurium oder in endoneurialen Gefäßen. Weniger gut untersucht ist die Myelinbarriere (MB), die den Paranode, das Mesaxon und Schmitt-Lantermann-Inzisuren abdichtet. Nach einem Nerventrauma wie der chronic constriction injury (CCI) werden MB-TJPs, wie Claudin-11-, 12, und-19 herunterreguliert. Ein Knockdown von Claudin-12 oder -19 in naiven Tieren öffnet die MB und löst eine mechanische Überempfindlichkeit aus. Interessanterweise werden MB-TJPs nicht nur an der Verletzungsstelle, sondern auch im Hinterwurzelganglion (DRG) proximal der Läsion vermindert gebildet. Dies weist auf eine Schädigung der gesamten myelinisierten primären afferenten Neuronen hin.Symptome von neuropathischen Schmerzen finden sich im komplexen regionalen Schmerzsyndrom (CRPS), das nach einem Trauma von Extremitäten auftritt. CRPS ist eine seltene Krankheit mit schweren Leiden der Patienten und hohen langfristigen wirtschaftlichen Kosten. Neben neuropathischen Schmerzmerkmalen werden Barrierestörungen mit Ödemen und eine verringerte Myelindichte im N. suralis beobachtet. Daher wollen wir die MB und die (dermal) myelinisierten Fasern in leicht zugänglichen Hautbiopsien untersuchen.Während der Entzündung werden in der ersten Phase proinflammatorische Lipide wie proalgetische Prostaglandine gebildet. Die Erholung begünstigen dann sog. rückbildende Lipidmediatoren, specialized proresolving mediators (SPM). SPMs werden enzymatisch aus ω-3-Fettsäuren gebildet. Sie können TJPs in Endo- oder Epithelzellen z.B. der Lunge hochregulieren.In diesem Projektantrag wollen wir in einem translatorischen Ansatz untersuchen, wie SPMs zu MB-Abdichtung und MB-TJPs in Schwann-Zellen bei neuropathischen Schmerzen bei Nagetieren und Patienten mit CRPS beitragen. Im Einzelnen untersuchen wir die folgenden Hypothesen:Projekt A: Spezifische SPMs und ihre Vorläufer sind in der Phase der MB-Versiegelung und der Rückbildung von CCI bei männlichen und weiblichen Ratten erhöht;Projekt B: Die Behandlung mit SPMs ermöglicht die Wiederversiegelung des MB bei männlichen und weiblichen Ratten mit CCI und lindert neuropathische Schmerzen, während der SPM-Rezeptor-Knockdown diesen Prozess umkehrt/verlängert;Projekt C: Die SPM-Behandlung fördert die MB-Bildung in vitro in Kulturen von Schwann-Zellen und Neuronen;Projekt D: CPRS-Patientensubtypen haben eine MB-Öffnung mit reduzierter Expression von SPM-SPM-Rs und einem ungünstigen klinischen Outcome.Mit Hilfe eines mehrstufigen, in vivo und in vitro translationalen Ansatzes werden wir die Rolle der MB und SPMs bei neuropathischem Schmerz und Barriereversiegelung durch SPMs entschlüsseln und so neue Biomaker und therapeutische Optionen identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Großgeräte: Ganganalysegerät für Nager
• Gerätegruppe: 3490 Sonstige medizinische Registriergeräte und Zubehör
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Robert Blum; Privatdozentin Dr. Kathrin Doppler; Professor Dr. Chi Wang Ip