Integration der erweiterten genomischen Landschaft der T-PLL mit epigenetischen Profilen, TZR Signaling-Kompetenz und Substanzsensitivität.

• Antragsteller: Dr. Marco Herling, seit 12/2020
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 433072295

Die T-Zell Prolymphozytenleukämie (T-PLL) stellt das häufigste reife leukämische T-Zell Lymphom dar. Trotz der schlechten Prognose (medianes Überleben < 20 Monate) und der ausgeprägten Chemotherapie-Resistenz (Inzidenz 0.6 / Million), handelt es sich um eine unzureichend untersuchte Leukämieform. Das vermutlich initiale Ereignis in der T-PLL Entstehung ist eine konstitutive Aktivierung des Onkogens T-cell leukemia 1 (TCL1) oder seines Homologs Mature T cell Proliferation 1 (MTCP1) basierend auf genomischen Veränderungen am Chromosom 14. Obwohl TCL1 eine zentrale Rolle in der T-PLL zukommt, sind die Mechanismen, die der genomischen Veränderung unterliegen, sowie die TCL1 vermittelten Funktionen bisher nur unzureichend aufgeklärt.Mit der Zielsetzung neue Therapiestrategien zu entwickeln, wurden in ersten in-vitro Inhibitor-Screens vielversprechende, aber auch differentielle, Substanzsensitivitäten der T-PLL entdeckt. Jedoch liegt eine zielgerichtete Implementierung des Wissens um molekulare Mechanismen in die klinische Praxis bisher in weiter Ferne. Dies liegt vornehmlich in einer fehlenden Integration der verfügbaren profiling Datensätze, sowie in einem rudimentären Verständnis der funktionellen Auswirkungen der genetischen Läsionen begründet. Zudem wurden epigenetisch (Gen-) regulatorische und metabolische Veränderungen, beides Mechanismen, die bekanntermaßen das Therapieansprechen beeinflussen, bisher in der T-PLL nicht untersucht.Daher zielen wir nun auf die Etablierung einer umfassenden molekularen Kartierung der T-PLL Läsionen ab. Dies wird durch die Integration von genomischen, epigenetischen und phänotypischen Datensätzen erreicht (Aim 1). Basierend auf diesen definierten molekularen Katalogen werden wir (Aim 2) basale molekulare Mechanismen der T-PLL Pathogenese aufklären(Ulm). Im Zuge dessen werden wir die Bruchpunkte der TCL1 und MTCP1 Genorte im Detail beschreiben und dadurch frühe Ereignisse der T-PLL Entstehung aufklären. Zusätzlich werden wir die Bruchpunkte der häufigsten sekundären Veränderungen der T-PLL untersuchen und diese mit den epigenetischen Profilen vergleichen. Des Weiteren werden wir (Aim 3) Prädiktoren für die Therapie Antwort auf bereits vorliegende zielgerichtete Arzneistoffe identifizieren (Köln). Im Zusammenhang mit klinischen Daten, werden wir definierte molekulare Veränderungen (inklusive der in Aim 1 und Aim 2 neu identifizierten) nutzen um das Ansprechen auf spezifische Substanzen vorherzusagen und um schließlich individuelle Therapie Entscheidungen zu treffen und zukünftige klinische Studien zu konzipieren. Wir beantragen hier zusätzliche Sequenzierungsanalysen. Ergänzende und fortführende Studien (große Teile von Aim 2 und Aim 3) werden durch die DFG / EU finanziert. Durch die Korrelation von Substanz-Aktivitätsmuster mit globalen T-PLL Läsionen werden wir schlussendlich Biomarker identifizieren, die T-PLL Patienten Subgruppen basierend auf ihr Ansprechen auf zielgerichtete Arzneimittel unterscheiden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Reiner Siebert; Dr. Rabea Wagener
• Ehemalige Antragstellerin: Dr. Alexandra Schrader, bis 12/2020