Entwicklung einer Nanopartikel-basierten anti-Tumor Gentherapie für die Behandlung von Brustkrebs

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Alexiou
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Biomaterialien ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 433050530

Brustkrebs ist eine der häufigsten Tumorerkrankungen weltweit und die häufigste Krebs-Todesursache bei Frauen. Da die derzeit einzige verfügbare Therapie für Dreifach-Negativen Brustkrebs die Chemotherapie ist, sind zielgerichtete Therapien nötig, um die Prognose zu verbessern und die Nebenwirkungen zu reduzieren. In dem Projekt, das eine Nahost-Kooperation zwischen Deutschland (UKER-SEON) und Israel (TAU) darstellt, soll eine Nanopartikelbasierte anti-Tumor Gentherapie für die Behandlung von Brustkrebsentwickelt werden. Die Gentherapie basiert auf der spezifischen Expression des Diphteria Toxin A (DTA) Gens in Tumorzellen, das die Translationsmaschinerie der Zelle blockiert. Um die Expression des DTA auf Tumorzellen zu beschränken, wurde ein binäres System aus zwei Plasmiden entwickelt (TAU). Plasmid 1 trägt das DTA-Gen, das von seinem tumorspezifischen Promotor hTERT durch einen Transkriptionsterminator getrennt ist. Der Transkriptionsterminator ist flankiert durch attR undf attL Rekombinationsstellen. Ein zweitesPlasmid codiert das Gen für eine ortsspezifische Rekombinase (SSR) ebenfalls unter der Kontrolle eines hTERT-Promotors. Sobald dieRekombinase in Tumorzellen exprimiert wird, schneidet diese den Rekombinationsterminator aus Plasmid 1 heraus und DTA wird exprimiert. In Mäusen mit Lungenkarzinomen wurde bereits gezeigt, dass das binäre System dem System mit nur einem Plasmid hinsichtlich Effizienz und Nebenwirkungen überlegen ist. Ein Problem ist es bisher, die Plasmide in ausreichender Menge an den Tumor zu bringen, denn viele Plasmide gehen bereits nach der Applikation in der Blutzirkulation verloren. Die intratumorale Konzentration der Plasmide soll durch den magnetisch gesteuertenTransport mithilfe von magnetischen Eisenoxidnanopartikeln (SPIONs) verbessert werden. Das Prinzip des magnetischen Drug Targetings wurde bereits erfolgreich für den Transport des Chemotherapeutikums Mitoxantron bei tumortragenden Kaninchen angewendet (UKER-SEON). Im beantragten Projekt sollen SPIONs entwickelt werden, die DTA- und ,Rekombinase-Plasmide tragen und im Tumor freisetzen können. Die SPIONs werden physikochemisch und toxikologisch charakterisiert und in vitro in Tumorzelllinien und in vivo in Brustkrebs-Mausmodellen auf ihre anti-Tumoreffizienz untersucht. Hier besteht die Möglichkeit, die SPIONs entweder passiv über den Enhanced Permeation and Retention Effekt (EPR) oder aktiv mittels magnetischer Steuerung im Tumor anzureichern. Beide Möglichkeiten werden hinsichtlich Pharmakokinetik, Bioverteilung und anti-Tumor Effizienz verglichen. In jeder Stufe des Projektes werden Feedback-Loops zwischen beiden Projektpartnern stattfinden, so dass die Partikelsynthese im Laufe des Projektes optimiert und an die jeweilige Fragestellung angepasst wird. Durch das Nanopartikel-basierte Targeting der Expressions-Plasmide erwarten wir eine verbesserte anti-Tumor Wirkung mit gleichzeitigerReduktion der toxischen Nebenwirkungen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel
• ausländischer Mitantragsteller: Professor Mikhail Kolot, Ph.D.