Glutathion-abhangige Reprogrammierung im Melanom und ihre Bedeutung fur die Therapie des Melanoms

• Antragstellerin: Professorin Dr. Svenja Meierjohann
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 432439324

Die Therapie des Melanoms fußt zurzeit auf zwei Säulen: 1.) die Behandlung mit Inhibitoren des BRAF/MEK Signalweges, die für Patienten mit BRAF-V600E/K-Mutationen zugelassen ist, und 2.) eine Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren, welche das Immunsystem reaktivieren und den Tumor so angreifbar machen. Gemeinsam verbessern diese Therapien das Überleben von 40-65% der Melanom-Patienten. Durch verschiedene Resistenzmechanismen erleidet ein großer Teil der Patienten jedoch eine Progression der Melanom-Erkrankung. Der sogenannte "phenotypic switch", eine Umprogrammierung der Melanomzellen hin zu invasiv-mesenchymalen Merkmalen, vermittelt dabei sowohl Resistenzen gegenüber BRAF/MEK-Inhibitoren als auch gegenüber Checkpoint Inhibitoren.Wir haben in vorangegangenen Studien gezeigt, dass die Depletion des Antioxidants Glutathion (GSH), z.B. durch Cystin-Depletion oder Hemmung der GSH-Synthese, einen "phenotypic switch" im Melanom bewirkt, der mit einer Herabregulierung von Differenzierungsgenen, einer Heraufregulierung von mesenchymalen Genen und erhöhter Migration und Invasion einhergeht. Dieser Effekt wird durch den Stress-induzierbaren Transkriptionsfaktor ATF4 vermittelt.Dieses Projekt soll den Effekt von GSH-Depletion und ATF4-Aktivierung auf die Melanomtherapie untersuchen. Wir haben bereits ein Maus-Melanom-Modell mit induzierbarer GSH-Synthese entwickelt, das es uns erlaubt, Tumorwachstum und Therapieerfolg in An- oder Abwesenheit von GSH im Tumor zu untersuchen. In diesem Modell möchten wir nun die Wirkung von BRAF/MEK- und Checkpoint-Inhibitoren sowie Merkmale des „phenotypic switch“ während der Tumortherapie analysieren.Viele Chemotherapeutika sind dafür bekannt, dass sie ebenfalls die endogenen GSH-Level erniedrigen, so dass auch hier das Risiko eines "phenotypic switch" besteht. Dennoch werden sie als Partner der Immuntherapie diskutiert, mit der Hoffnung, die Antwort auf Checkpoint-Inhibitoren bei Patienten zu verbessern. Insbesondere zeigen Daten aus unserer Arbeitsgruppe und anderen Laboren, dass der Glutaminase-Inhibitor CB839 und der DNA-Interkalator Cisplatin die GSH-Level reduzieren und ATF4 aktivieren. Beide Medikamente sind derzeit in klinischen Studien für die Kombination mit anti-PD-1 Antikörpern. Diese Kombinationen könnten jedoch riskant sein, da die Selektion resistenter Tumorzellen durch CB839 und Cisplatin erleichtert werden könnte. Wir möchten daher diese Therapien im Mausmodell nachstellen und dabei speziell die Bildung der mesenchymal/resistenten Melanomzellen analysieren. Zusätzlich soll untersucht werden, ob ein Inhibitor der ATF4-Induktion den Therapieerfolg verbessern kann. Die Verbindung zwischen GSH-Depletion, ATF4-Induktion und zellulärer Reprogrammierung soll durch molekulare Studien entschlüsselt werden. Die Daten aus diesem Projekt werden eine wertvolle Einsicht in biologische Prozesse neuer Therapieoptionen bieten und besitzen eine hohe Relevanz für die Wahl geeigneter Medikamenten-Kombinationen in der Klinik.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen