Molekulare Mechanismen der Verbesserung der antibakteriellen Immunantwort durch LC3-assoziierte Phagocytose

• Antragsteller: Professor Dr. Olaf Utermöhlen, seit 4/2021
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 432240111

Die Phagozytose in den Körper eingedrungener Bakterien durch Neutrophile und Makrophagen ist eine Schlüsselkomponente der antibakteriellen Immunantwort. Im Phagosom werden die Bakterien inaktiviert, abgetötet und degradiert. Allerdings haben einige Pathogene, wie z.B. Mycobacterium tuberculosis oder Listeria monocytogenes, Virulenzmechanismen entwickelt, die ihre Abtötung in Phagosomen verhindern. Wir haben jüngst mit der LC3-assoziierten Phagozytose (LAP) einen Mechanismus identifiziert, der es Makrophagen dennoch erlaubt, phagozytierte L. monocytogenes effektiv abzutöten (Gluschko et al., Cell Host & Microbe 2018). LAP ist auch für die effektive Abtötung anderer mikrobieller Pathogene von großer Bedeutung, sie ist daher also grundsätzlich ein besonders mikrobizider Mechanismus. Charakteristisch für die LAP ist die Rekrutierung des Proteins LC3 zu Phagosomen, wodurch die Fusion mit Lysosomen und damit die Abtötung der phagozytierten Pathogene verbessert wird. Allerdings wird lediglich eine Subpopulation der Pathogen-enthaltenden Phagosomen von LAP getargetet und somit nicht das volle antimikrobielle Potential der LAP ausgeschöpft. Auf einer Erhöhung des Targetings phagozytierter Bakterien durch LAP basierende Therapien würden daher die körpereigene Immunabwehr potentiell deutlich verbessern.Das übergeordnete Ziel dieses Projektes ist es, die zur Induktion der LAP führenden molekularen Mechanismen weiter aufzuklären und dadurch Ansatzpunkte für die Nutzung dieses außerordentlich mikrobiziden zellulären Mechanismus für neuartige Therapien mikrobieller Infektionen zu erschließen.Dass eine Erhöhung der LAP eine vielversprechende Strategie zur Verbesserung der körpereigenen Immunabwehr sein kann, wird durch unsere Vorarbeiten verdeutlicht. Diese zeigen, dass Targeting und Abtötung von L. monocytogenes durch LAP durch das pro-inflammatorische Cytokin Tumornekrosefaktor (TNF) maßgeblich erhöht werden. TNF ist also ein endogener Promotor von LAP und, dadurch, der antimikrobiellen Immunabwehr. Das erste spezifische Ziel dieses Projektes ist die Entschlüsselung der molekularen Mechanismen, über die TNF die LAP erhöht.Für die Induktion der LAP ist die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) durch die NADPH Oxidase Nox2 essentiell. Zusätzlich zu ihrer direkten antimikrobiellen Funktion üben ROS auch regulatorische Funktionen aus. Wie die ROS die Rekrutierung von LC3 zu Phagosomen durch LAP vermitteln, ist allerdings noch gänzlich unbekannt. Das zweite spezifische Ziel dieses Projektes ist daher die Aufklärung der der Induktion der LAP durch ROS zugrundeliegenden molekularen Mechanismen.Die durch dieses Projekt gewonnenen neuen Erkenntnisse darüber, wie Makrophagen den außerordentlich mikrobiziden Mechanismus der LAP zum Einsatz bringen, werden unser Verständnis der antimikrobiellen Immunantwort maßgeblich verbessern und mögliche Ansatzpunkte für neuartige, auf der Nutzung der LAP basierende, Therapien bakterieller Infektionen aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Michael Schramm, bis 4/2021