Therapeutische Implikation der Ferroptose Induktion im kleinzelligen Bronchialkarzinom

• Antragstellerin: Professorin Dr. Silvia von Karstedt
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 432038712

Kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC) gehört mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von nur 5% zu den aggressivsten Formen von Lungenkrebs. Trotz dieser bedrückenden Prognose spricht SCLC zunächst auf Chemotherapie an. Fast immer entwickelt sich jedoch nach dieser ersten Reaktion eine rapid auftretende Resistenz gegen Chemotherapie. Große Sequenziervorhaben haben gezeigt, dass SCLC im Gegensatz zu nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) ein nahezu einheitliches Fehlen von Treibermutationen in Onkogenen aufweist, was eine dahingehend gerichtete Therapie erschwert. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass Chemotherapie-naives SCLC-Krebsgewebe durch einen allelischen Verlust von p53 und Rb gekennzeichnet ist. Daher ist der intrinsische Apoptoseweg bei diesen Tumoren bereits vor der Behandlung deaktiviert, was die Notwendigkeit hervorhebt, alternative Zelltodsignalwege in SCLC zu verstehen. Hier haben wir systematisch RNA-Profile von humanem SCLC Gewebe auf Zelltod-Signalwegkomponenten untersucht, um zu verstehen, welche Zelltod-Signalwege offen sind, um durch eine Therapie ausgelöst zu werden. Diese Analyse zeigte, dass Komponenten, die für die Durchführung von extrinsischer Apoptose und Nekroptose erforderlich sind, in SCLC stark herunterreguliert werden, was auf deren negative Selektion hindeutet. Jedoch sind Schlüsselkomponenten, die an der Verhinderung von Ferroptose, eine kürzlich entdeckte Art der regulierten Nekrose, beteiligt sind, stark exprimiert. Pharmakologische Inhibition der Aktivität der Ferroptose Komponenten xCT und GPX4 induzierten Lipidperoxidation und zeigten starke Abtötungsaktivität in einer Untergruppe von humanen und murinen chemo-naiven SCLC-Zellen, die durch das Antioxidans Ferrostatin-1 rückgängig gemacht werden konnten. Daher könnte die therapeutische Induktion der Ferroptose eine Möglichkeit darstellen, den Zelltod bei SCLC effizient zu induzieren. Die Determinanten der Ferroptose Sensitivität und Resistenz in SCLC müssen jedoch genauer geklärt werden. Um ein tiefes und systemisches Verständnis dieses neuartigen Zelltod-Modus in SCLC zu erreichen, planen wir in diesem Antrag die folgenden drei Ziele: i) Identifizierung von Signalwegen, die die differentielle Empfindlichkeit der Ferroptose in SCLC Zellen regulieren, ii) Testung des therapeutischen Potentials des Ferroptose-Signalwegs in Xenotransplantaten und in Patienten generierten Xenotransplantaten und iii) die Bestimmung der in-vivo-Rolle von GPX4 in einem gentechnisch veränderten Mausmodell (GEMM) für SCLC. Nach Abschluss der Arbeiten dieser Forschungsziele erhoffen wir neue therapeutische Möglichkeiten für die Behandlung von SCLC aufzeigen zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen