Entschlüsselung der Rolle von CD46 im Rahmen von T Zell Entwicklungsentscheidungen

• Antragsteller: Dr. Tilo Freiwald
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 431725001

Das Komplementsystem als Teil des Immunsystems, hat die Aufgabe der Erkennung und Beseitigung schädlicher Mikroorganismen und ist von unbestrittener Wichtigkeit. Eine Reihe von Erkrankungen, wie beispielsweise der Lupus erythematodes, beruhen auf der Hyperaktivität des Komplementsystems und benötigen neue, effektive und nicht-toxische Therapieoptionen.Traditionell wurde das Komplementsystem nur im Serum beschrieben. In den letzten Jahren ist jedoch deutlich geworden, dass in Immunzellen auch ein intrazelluläres autokrin- wirksames System besteht. Ein zentraler Spieler im neu entdeckten intrazellulären System ist der Oberflächenrezeptor CD46, insbesondere in T Zellen. Er ist nicht nur für die Entwicklung einer intakten Immunantwort zur Pathogenabwehr verantwortlich, sondern spielt auch im darauffolgenden Prozess der Unterdrückung der Entzündungsreaktion und Wiederherstellung eines intakten Gewebes eine Rolle. Wie CD46 diese Prozesse reguliert ist nicht ausreichend verstanden, jedoch von Bedeutung für die Entwicklung neuer Therapien.In diesem Antrag möchte ich untersuchen, welche Signalkaskaden mit CD46 verknüpft sind und wie die unterschiedlichen Signale im Zellkern integriert werden und die Genexpression und letztlich die T Zell-Differenzierung zu steuern. Im Arbeitspaket 1 möchte ich ermitteln welche Gene CD46 direkt bindet und reguliert, um dann im Arbeitspaket 2 die aktivierten Signalwege zu identifizieren. In Arbeitspaket 3 möchte ich die Prozesse auf Einzelzellebene integrieren. Um diese Ziele zu erreichen werde ich mich exklusiv am NIH verfügbarer Reagenzien und Hochdurchsatzmethoden der molekularen Biotechnologie bedienen. Während meiner Zeit an den National Institutes of Health (USA) habe ich bereits vorläufige Daten zur Unterstützung meines Antrags generiert. Das Verständnis, wie die durch CD46 vermittelten Signale das Verhalten von T Zellen beeinflussen, ist essentiell, um Ansatzpunkte für eine Immunmodulation im Kontext entzündlicher Autoimmunerkrankungen zu finden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberinnen / Gastgeber: Behdad Afzali, Ph.D.; Dr. Claudia Kemper