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Projekt
Strukturelle Dynamik der allosterischen Kopplung von GPCRs (C05)
Fachliche Zuordnung
Pharmakologie
Biochemie
Biochemie
Förderung
Förderung seit 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 421152132
Das übergeordnete Ziel dieses Antrags ist es, die strukturelle Dynamik der allosterischen Kopplung während der GPCR-Aktivierung auf molekularer Ebene zu verstehen. Dieses Verständnis wird uns ermöglichen, die unterschiedlichen Wirkstärken von Liganden auf molekularer Ebene zu erklären. Darüber hinaus streben wir an, die Bedeutung der allosterischen Kopplung für die Rezeptor/G-Protein-Selektivität herauszuarbeiten. In der ersten Förderperiode haben wir neuartige einfarbige GPCR-Aktivierungsbiosensoren (sogenannte STICCERs) entwickelt, die in Echtzeit die Agonistvermittelten Konformationsänderungen extrazellulärer Domänen des Rezeptors abbilden. Mithilfe der STICCER-Technologie haben wir entdeckt, dass die GPCR-Aktivierung gekennzeichnet ist durch sequentielle Konformationsänderungen, die letztendlich, nachdem die Rezeptoren mehrere Zwischenzustände durchlaufen haben, Liganden-spezifische Rezeptorzustände stabilisieren. In der zweiten Förderperiode werden wir zweifarbige allosterische GPCR-Biosensoren entwickeln, die es ermöglichen, Agonist-vermittelte extra- und intrazelluläre Konformationsänderungen des Rezeptors gleichzeitig zu verfolgen. Diese Technologie wird es uns ermöglichen, die Kinetik des gesamten allosterischen Kopplungsprozesses – und damit der GPCR-Aktivierung – an verschiedenen GPCRs präzise zu bestimmen, mit einem Fokus auf Peptidrezeptoren. Darüber hinaus werden wir untersuchen, ob sich die unterschiedlichen, Agonist-spezifischen GPCR-Aktivierungszustände in Agonist-spezifische G-Protein-Aktivierungsmuster übersetzen lassen.
DFG-Verfahren
Sonderforschungsbereiche
Antragstellende Institution
Universität Leipzig
Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter
Professor Dr. Andreas Bock; Professorin Dr. Irene Coin
