Die Fettgewebe-ATGL reguliert den kardialen Energiestoffwechsel bei Herzinsuffizienz

• Antragsteller: Professor Dr. Ulrich Kintscher
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 431080330

Die chronische Herzinsuffizienz ist durch eine anhaltende Überaktivierung des sympathischen Nervensystems gekennzeichnet, welche neben den kardiovaskulären Effekten entscheidendeAuswirkungen auf den Fettgewebestoffwechsel, einschließlich einer ausgeprägten Induktion der Lipolyse im Fettgewebe hat. Wir konnten kürzlich zeigen, dass die Adipose Triglyceride Lipase (ATGL) - vermittelte Fettgewebslipolyse direkt die Herzfunktion während derHerzinsuffizienzentwicklung beeinflusst. Die Inhibierung der Fettgewebe-ATGL führte zur Verbesserung der linksventrikulären Funktion und könnte als ein neues therapeutisches Ziel dienen. Derzeitig sind jedoch die genauen zugrundeliegenden molekularen Mechanismen nur unvollständig aufgeklärt. Basierend auf unseren publizierten und vorläufigen Daten untersucht dieses Projekt die folgenden Mechanismen, mit denen die Fettgewebe-ATGL Herzfunktion im Rahmen der Herzinsuffizienz steuert: (1) Veränderungen des kardialen und systemischen Energiestoffwechsels, (2) Dysregulation des kardialen Phospholipidome und dessen Auswirkungen auf die mitochondriale Funktion, und (3) Beeinflussung kardialer Inflammationsprozesse und ihre Verbindung zur mitochondrialen Funktion. Um diese Ziele zu erreichen, werden wir induzierbarefettgewebespezifische ATGL-defiziente (Atgl-fl/fl-Adipoq-cre/ ERT2) Mäuse generieren, und anschließend zwei verschiedenen Modellen einer Herzinsuffizienz zuführen: transversale Aortenkonstriktion und einer prolongierten Stimulation mit dem beta-adrenergen AgonistenIsoproterenol. Die Mäuse werden einer umfassenden kardiale Phänotypisierung unterzogen einschließlich Speckle-Tracking-Echokardiographie. Zur Beurteilung des (1) kardialen Energiestoffwechsels wird eine kardiale PET-Analyse sowie eine MS-basierte Metabolomik- und Lipidomanalyse in linksventrikulären Gewebeproben durchgeführt. Im Folgenden werden wir (2) diemitochondriale Lipidzusammensetzung mittels MS-basierter Lipidomanalyse in isolierten Mitochondrien analysieren, und unter Verwendung der Seahorse-Technologie die mitochondriale Atmung in primären Kardiomyozyten bestimmen. Abschließend werden wir (3) eine Immunzell-Phänotypisierung mittels FACS-Analyse von kardialen Einzelzellsuspensionen in den oben genannten Modellen durchführen. Die kardiale Entzündungsreaktion soll mit dermitochondrialer Dysfunktion verknüpft werden, indem wir die Akkumulation mitochondrialer DNA in Autolysosomen und eine anschließende Aktivierung des TLR-9-Signalweges inKardiomyozyten untersuchen. Zusammenfassend zielt die vorliegende Studie darauf ab, die zugrundeliegenden Mechanismen der kardioprotektiven Wirkung der Fettgewebe-ATGL Inhibition beichronischer Herzinsuffizienz genau zu bestimmen. Diese Daten werden dazu beitragen, einen neuen ATGL-basierten pharmakologischen Ansatz für die Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Österreich, USA
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Professor E. Dale Abel, Ph.D.; Professor Dr. Rolf Breinbauer; Professorin Dr. Erin E. Kershaw; Professor Dr. Rudolf Zechner