Die Rolle des Transkriptionsfaktors c-Maf für die Entwicklung and Funktion von RORgt+ Typ 3 angeborenen lymphoiden Zellen

• Antragsteller: Dr. Christian Neumann
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 428192857

In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass angeborene lymphoide Zellen (ILCs), die eine neue Gruppe von gewebeansässigen Lymphozyten darstellen, zu einer Vielzahl von Immunreaktionen beitragen (z.B. Kontrolle von Host – Mikrobiota Interaktionen, adaptiver Immunität, Gewebehomöostase und -entzündung). Aufgrund dieser vielfältigen Funktionen ist die Identifikation der molekularen Mechanismen, die die Entwicklung und Funktion von ILCs steuern, unerlässlich, um die Biologie von ILCs besser zu verstehen und um neue Strategien für die Manipulation dieser Zellen zu entwickeln. Allgemein werden ILCs, aufgrund ihrer Regulation durch Master-Transkriptionsfaktoren und ihrer Kapazität Zytokine zu produzieren, in drei Gruppen eingeteilt (ILC1s, ILC2s, ILC3s). Typ 3 ILCs produzieren konstitutiv die Zytokine IL-17 und IL-22 und spielen eine wichtige Rolle für die Regulation von intestinaler Immunität und Entzündung im Darm. Der Transkriptionsfaktor RORgt fungiert als Master-Regulator von ILC3s, der maßgeblich ihre Entstehung und Funktion kontrolliert. Trotz dieser fundamentalen Rolle sind die Signale und molekularen Mechanismen, die die Expression von RORgt in ILC3s induzieren, kontrollieren und aufrechterhalten, unvollständig aufgeklärt. Interessanterweise konnten wir und andere kürzlich den Transkriptionsfaktor c-Maf als zentralen Regulator von adaptiven RORgt+ Typ 3 Immunzellen identifizieren. Im Detail konnte gezeigt werden, dass c-Maf direkt den Rorc Lokus bindet und kontrolliert. Folglich resultierte eine c-Maf – Defizienz in einer Verminderung der RORgt Expression in verschiedenen RORgt+ T Zellen. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass c-Maf auch von RORgt+ ILC3s exprimiert wird. Deswegen glauben wir, übereinstimmend mit dem Konzept das ILCs und T Zellen durch die gleichen zentralen transkriptionellen Module gesteuert werden, dass c-Maf ein Schlüsselfaktor von RORgt – exprimierenden Zellen des angeboren und adaptiven Immunkompartments ist. Das Ziel dieses Projekts ist die Untersuchung der Rolle von c-Maf für die Entwicklung und Funktion von ILC3s. Mit Hilfe von neuen Mausmodellen (z.B. konditionelle Deletion von c-Maf in ILC3s) und molekularen Analysen (z.B. c-Maf Bindungsanalysen) wollen wir die Funktion von c-Maf und die zugrundeliegenden molekularen Schaltkreise in verschiedenen ILC3 Subpopulationen aufklären. Außerdem wollen wir die spezifischen Signale und Mechanismen, die c-Maf in ILC3s regulieren, identifizieren. Zudem konnten unsere Vorarbeiten eine spezifische c-Maf – exprimierende Zellpopulation unter ILC Vorläuferzellen identifizieren, was darauf hindeutet, dass c-Maf auch ein neuartiger Regulator während der frühen Entwicklung von ILC3s sein könnte. Deswegen wollen wir auch detailliert die Rolle von c-Maf während der ILC3 Ontogenese untersuchen. Zusammenfassend soll das geplante Projekt die Identifikation neuer regulatorischen Mechanismen, die die Entwicklung, Homöostase und Funktion von ILC3s kontrollieren, ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1937: Innate Lymphoid Cells