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Projekt
Zur Rolle von Membrangerüstproteinen für die räumliche Organisation und Heterogenität der mitochondrialen Innenmembran
Antragsteller
Professor Dr. Thomas Langer
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Biochemie
Biochemie
Förderung
Förderung seit 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 401510699
Die mitochondriale Innenmembran bildet eine proteinreiche, komplexe Membranstruktur, die eine wichtige metabolische Barriere in Zellen bildet und der Ort zahlreicher metabolischer Prozesse ist. Spezifische Funktionen, wie der Proteintransport oder die oxidative Phosphorylierung, erfolgen in definierten Bereichen der Innenmembran. Darüber hinaus weisen zahlreiche Befunde auf eine funktionelle Heterogenität innerhalb der Innenmembran hin. Multimere Komplexe aus Gerüstproteinen der SPFH-Proteinfamilie, die Prohibitine (PHB1, PHB2) und das Stomatin-ähnliche Protein SLP2, bilden große Ringkomplexe in der Innenmembran, die vermutlich die Bildung definierter Protein- und Lipiddomänen erleichtern. Diese Gerüstproteine assemblieren mit AAA Proteasen und bilden proteolytische Domänen in der Innenmembran. Der Verlust von Prohibitinen führt zu schwerwiegenden Einschränkungen der mitochondrialen Funktion und wurde mit Neurodegeneration, Fettleibigkeit und Nierenversagen in Verbindung gebracht. Während der ersten Förderperiode konnten wir TMBIM5 (GHITM, MICS1) als neue Komponente von Prohibitin-Membrandomänen identifizieren. Unsere Untersuchungen zeigten, dass TMBIM5 sowohl als Austauschprotein für Ca2+ Ionen und Protonen dient, als auch die m-AAA Protease in der Innenmembran inhibiert. TMBIM5 verknüpft somit den mitochondrialen Proteinabbau mit dem Protonengradienten über der Innenmembran und ermöglicht eine Anpassung des mitochondrialen Proteoms und zellulären Stoffwechsels. Unsere Befunde deuten auch darauf hin, dass die funktionelle Heterogenität der Innenmembran auch durch einen räumlich begrenzten Proteinabbau aufrechterhalten wird. Wir werden daher in der nächsten Förderperiode die Rolle von Membrangerüstproteinen und von TMBIM5 für die räumliche Regulation von proteolytischen Prozessen in der Innenmembran untersuchen. Dazu werden wir verschiedene massenspektroskopische Proteomansätze verwenden, um lokalisierte Proteolyse aufzuzeigen, um die Topologie von Prohibitin-Membrandomänen zu bestimmen und um den Einfluss von TMBIM5 auf die lokalisierte Proteolyse zu charakterisieren. Mit unseren Arbeiten wollen wir klären, wie der Proteinabbau und die bioenergetischen Funktionen der Mitochondrien koordiniert werden können und inwieweit die lokalisierte Proteolyse zur funktionalen Heterogenität der Innenmembran beiträgt.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
