Myelin-Remodeling in vivo: Eine Längsschnittstudie zur gezielten Myelinisierung und neuronalen Kontrolle der spärlichen Myelinisierung in der Mausrinde

• Antragsteller: Dr. Nicolas Snaidero, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426715780

In diesem Vorschlag werde ich die Prinzipien und Mechanismen untersuchen, die dem diskontinuierlichen Myelinmuster in der Säugetiercortex und der Widerstandsfähigkeit dieses Musters bei der Demyelinisierung zugrunde liegen. Ich werde auch die Rolle der neuronalen Identität und Aktivität bei der Etablierung, Resilienz und Plastizität kortikaler Myelinmuster untersuchen.Jüngste Entdeckungen diskontinuierlicher Myelinmuster entlang von Axonen exzitatorischer und inhibitorischer kortikaler Neuronen sowie von Myelin-Remodeling während der Schaltungsplastizität haben kortikales Myelin und dessen Remodeling als potenziellen Regulator der neuronalen Schaltkreisfunktion etabliert. Der kortikale Oligodendrozytenverlust und damit die Demyelinisierung tritt physiologisch mit dem Alter, aber auch bei verschiedenen Hirnerkrankungen auf. Daher ist die Effizienz und Qualität der Remyelinisierung für die Aufrechterhaltung der Axonal- und Schaltungsfunktion von entscheidender Bedeutung. Die Prinzipien und Mechanismen der Etablierung und Aufrechterhaltung kortikaler Myelinmuster werden jedoch nicht verstanden. In ähnlicher Weise bleiben der neuronale Zelltyp und die funktionellen axonalen Signale, die die korrekte funktionelle Myelinisierung und Remyelinisierung bestimmen, indem sie die Differenzierung lokaler Oligodendrozytenvorläuferzellen (OPC) und das Axon-Targeting im Kortex steuern, weiterhin unklar.Um diese grundlegenden Fragen zu beantworten, möchte ich nun untersuchen: 1) ob die kortikale Myelinisierung ein gezielter oder zufälliger Prozess ist; 2) die Auswirkungen axonaler molekularer Signaturen auf kortikale Myelinisierungsmuster und die Effizienz der Remyelinisierung; 3) die Rolle der neuronalen Aktivität für die Selektivität der kortikalen Myelinisierung, die morphologische Plastizität und die Remyelinisierungseffizienz. Dazu nutze ich mein Know-how in der longitudinalen Zwei-Photonen-Bildgebung, Markierung und Manipulation auf Virus- und Transgenbasis, korrelierte ultrastrukturelle Analysen und ein neu entwickeltes kortikales Demyelinisierungsmodell auf 2-Photonen-Laserablationsbasis. Zusammen ermöglichen diese Tools, die oben angesprochenen Punkte mit einer einzigartigen Einzelzellengenauigkeit anzugehen, indem ich der kortikalen De- und Remyelinisierung im Laufe der Zeit folge. Angesichts der physiologischen und pathologischen Bedeutung der kortikalen Myelinisierung ist diese erst im Entstehen begriffen, macht kortikales Myelin jedoch bereits zu einem zentralen Thema für das Verständnis der kognitiven Sequenzen von MS und verwandter kortikaler Myelinopathien. Daher wird das Wissen, das sich aus der vorgeschlagenen Studie ergeben wird, tiefgreifende grundlegende und biomedizinische Implikationen haben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen