Entwicklung von Software zur besseren Beurteilung der Auswirkungen nicht-kodierender Varianten auf die Genexpression - Nutzung der Ergebnisse dieser Forschungsgruppe in der Klinik

• Antragsteller: Professor Dr. Dominik Seelow
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik ; Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 400728090

Während bei der Vorhersage der Auswirkungen kodierender Varianten große Fortschritte erzielt wurden, hinkt die Bewertung nicht kodierender Varianten noch weit hinterher. Zur Zeit findet man nur in etwa einem Drittel der Exom-Sequenzierungen eine kausale Variante: eine mögliche Ursache ist die Beteiligung von Varianten an der Krankheitsentstehung, die außerhalb der Protein-kodierenden Bereiche liegen. Der homozygote Verlust eines Promoters kann beispielsweise ebenso zum Verlust des funktionsfähigen Proteins führen wie eine homozygote nonsense-Variante. In der ersten Förderperiode haben wir uns auf die Vorhersage der Auswirkung von Genvarianten auf die Transkriptionsfaktor-Bindung konzentriert und konnten zeigen, dass neuronale Netze bisher unbekannte Bindungsmotive identifizieren und die Auswirkungen von DNA-Varianten auf die Bindungsaffinität vorhersagen können. Für die zweite Förderperiode planen wir die Entwicklung einer Software, die neue Modelle zur Erkennung von Transkriptionsfaktorbindestellen mit Informationen über regulatorische Regionen im Genom kombiniert. Dies soll es ermöglichen, vorherzusagen, ob DNA-Varianten innerhalb von Promotoren oder Enhancern liegen und in welchem Ausmaß sie die Bindung von Transkriptionsfaktoren beeinflussen. Wir werden sowohl ein Kommandozeilen-Tool zur Integration in Genomsequenzierungs-Pipelines entwickeln als auch eine Web-basierte Anwendung, mit der die Auswirkungen nicht-kodierender Varianten auf die Expression von Kandidatengenen unkompliziert vorhergesagt werden kann. Diese Funktionen sollen zudem in unsere MutationDistiller Software zur Identifizierung von Krankheitsmutationen integriert werden, so dass Lebenswissenschaftler*innen nicht-kodierende DNA-Varianten aus Genomsequenzierungen sowohl nach ihrem Einfluss auf die Genregulation als auch anhand der Rolle des betroffenen Gens für den Phänotyp priorisieren können.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2841: Jenseits des Exoms - Auffindung, Analyse und Vorhersage des Krankheitspotenzials nichtkodierender DNA Varianten.