Die Funktion von Interleukin-3 in chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen

• Antragsteller: Alan Bénard, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 424983853

Um das immunologische Gleichgewicht im Darm aufrecht zu erhalten bedarf es einer kontrollierten, angeborenen Immunantwort gegenüber der Darmflora. Trotzdem können umweltbedingte, genetische oder mikrobielle Faktoren eine fehlregulierte Toleranzreaktion gegenüber der Darmflora hervorrufen. Diese Dysregulation führt zu chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CEDs), welche durch unkontrollierte, akute Entzündungen im Darm charakterisiert sind. CEDs sind Funktionsstörungen der modernen Gesellschaft, die in entwickelten Ländern seit Mitte des 20.Jahrhunderts stark zugenommen haben. Obwohl neue Behandlungsmöglichkeiten die Krankheit in Schach halten können, sind sie nicht bei allen Patienten wirksam. Deshalb ist es dringend erforderlich, neue Therapiestrategien zu identifizieren. IL-3 ist ein hämatopoietischer Wachstumsfaktor, dem vor kurzem eine wichtige Rolle bei entzündungsbedingten Krankheiten wie z.B. Sepsis, die kollagen-induzierte Arthritis oder die experimentelle autoimmune Enzephalomyelititis zugewiesen wurde. Dabei kann IL-3 sowohl einen vorteilhaften als auch schädlichen Effekt aufweisen und als ein Hauptregulator während Entzündungsreaktionen gesehen werden. Wir vermuten, dass IL-3 eine schützende Rolle in der Colitis spielt, indem es die Einwanderung der Neutrophilen aus der Milz in den Dickdarm begünstigt. Dies geschieht durch die Stimulation der extra-medulären Hämatopoese in der Milz sowie durch eine Verbesserung der Membranintegrität im Colon. Unsere Hypothese basiert auf mehreren von uns generierten unveröffentlichen Daten, die zeigen dass: i) Il-3-/- Mäuse stärker auf die DSS-induzierte Colitis reagieren als Kontrollmäuse, ii) Il-3-/- Mäuse nach einer 7-tägigen Behandlung mit DSS eine stärkere Entzündung im Dickdarm aufweisen, iii) IL-3 in der Anfangsphase der DSS-induzierten Colitis die Einwanderung von Neutrophilen aus der Milz in den Dickdarm begünstigt, iv) eine neue nicht-hämatopoietische Population, die IL-3 exprimiert, gefunden wurde, v) Il-3-/- Mäuse sowohl nach 1 Tag als auch nach 7 Tagen DSS-Gabe eine verringerte Anzahl an Neutrophilen in der Milz besitzen, dieses aber nicht im Knochenmark zu sehen ist, vi) IL-3 exprimierende IRA B Zellen während der Colitis im Dickdarm zu finden sind und vii) die IL-3 Rezeptor alpha Kette (CD123) von Darmepithelzellen exprimiert wird. Dieses Projekt ist in vielerlei Hinsicht wichtig und innovativ. Erstens basiert es auf einem soliden Phänotyp in vivo, der deutlich zeigt, dass IL-3 einen wichtigen Einfluss während der Colitis spielt. Zweitens charakterisiert es eine neue, IL-3 exprimierende, Population. Drittens werden neue Funktionen von IL-3 hervorgehoben, einem Zytokin, dessen Funktion während Entzündungsreaktionen noch unzureichend verstanden wird. Viertens zeigt es ein deutliches translationales Potential auf. In der Tat gibt es uns die Möglichkeit, während der Colitis IL-3 als ein therapeutisches Mittel für die Behandlung der Entzündungsreaktion in Betracht zu ziehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen