Erweiterung des synthetischen Einsatzbereichs Ruthenium-basierter artifizieller Metalloenzyme (Ru-ArMs)

• Antragsteller: Daniel Brodbeck
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung in 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 424558844

Obwohl natürlich vorkommende Enzyme, welche nahezu alle lebenswichtigen chemischen Vorgänge in Organismen ermöglichen, sich durch exquisite katalytische Eigenschaften auszeichnen, sind sie evolutionsbedingt bezüglich der Bandbreite katalysierbarer Reaktionen stark limitiert. Artifizielle Metalloenzyme (ArMs) sind Hybriden aus Proteinen, welche abiotische Metall-basierte Cofaktoren besitzen, also Metallkomplexe, welche in der Natur nicht vorkommen. Basierend auf Vorarbeiten von Whitesides und Kaiser aus den 1970er Jahren, erlebten ArMs in den letzten Jahren erneut einen starken Aufschwung durch bahnbrechende Fortschritte in der rekombinanten Proteinproduktion, einer riesigen Verfügbarkeit verschiedenster Cofaktoren sowie einer stetig wachsenden Wertschätzung bezüglich des Potentials, welches ArMs durch die Verbindung der Vorteile der homogenen und enzymatischen Katalyse bergen.Diese Technologie verbindet klassische synthetische Chemie mit Biotechnologie. Um ArMs für entsprechende Anwendungen zu optimieren, werden die Cofaktoren chemisch-synthetisch modifiziert, während das Wirtprotein durch gerichtete Evolution angepasst werden kann. Sowohl durch gezielte synthetische Variationen als auch zufallsbasierte Mutagenese können ArMs somit für Reaktionen optimiert werden, welche in der Natur ansonsten unmöglich wären.Im hier vorgestellten Projekt soll eine Bibliothek Ruthenium-basierter ArMs (Ru-ArMs) hergestellt und auf ihre katalytischen Eigenschaften in Enin-Transformationen, Diin-Cyclisierungen sowie Isomerisierungsreaktionen von allylischen und propargylischen Alkoholen getestet werden. Ruthenium-basierte Cofaktoren erwiesen sich als außerordentlich vielseitig, robust, konnten bereits im Peri- und Cytoplasma von Zellen eingesetzt werden und bieten somit eine sehr günstige Grundlage für das Gelingen dieses Vorhabens. Es wird versucht den bisher schmalen Einsatzbereich von Ru-ArMs in chemischen Transformationen in vivo, d. h. in lebenden Organismen wie E. coli (Kolibakterium), zu erweitern und somit durch natürliche Enzyme nicht bewältigbare Reaktionen zu ermöglichen. Die Ru-ArMs werden sowohl durch synthetische Modifizierungen als auch Mutagenese des Wirtproteins für die entsprechenden Anwendungen optimiert werden.Bisherige Errungenschaftenauf dem Gebiet, sowie das geplante Projekt, schaffen die Grundlagen für neue biochemische/medizinische Anwendungen, wie z. B. "vor Ort"-Wirkstoffsynthesen, welche nur in bestimmten (Krebs)Zellen stattfinden könnte und somit nicht geschädigtes Gewebe nicht beeinflussen sollte. Darüber hinaus stellt die ArMs-Technologie eine nachhaltige Güterproduktion aus erneuerbaren Energien in Aussicht, welche den unausweichlichen Übergang unserer Erdöl-basierten Gesellschaft hin zu nachhaltigen Produktionsweisen unterstützen könnte.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Gastgeber: Professor Dr. Thomas R. Ward