Vorhersage der Effekte von translationshemmenden Antibiotikakombinationen

• Antragsteller: Professor Dr. Tobias Bollenbach
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Biophysik
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 422345533

Medikamentenkombinationen werden bei der Behandlung diverser Krankheiten immer wichtiger. Die Entdeckung neuer synergistischer Kombinationen kann alte Antibiotika wiederbeleben, die aufgrund übermäßiger Resistenzen aufgegeben wurden. Intelligent ausgewählte Wirkstoffpaare haben das Potenzial, zukünftige Arzneimittelresistenzen zu verhindern. Trotz dieses enormen Potenzials sind Medikamentenwechselwirkungen wie Synergie und Antagonismus im Allgemeinen nicht vorhersagbar, und ihre systematische Identifizierung erfordert große Screens, die aufgrund einer kombinatorischen Explosion schnell impraktikabel werden. In diesem Projekt werden wir ein quantitatives Modell entwickeln, das die Wechselwirkungen zwischen Antibiotika, die das Ribosom hemmen, vorhersagen kann. Translationsinhibitoren bilden eine große und wichtige Klasse von Antibiotika, die ideal für eine quantitative Untersuchung geeignet ist. Wir werden eine Kombination aus präzisen Hochdurchsatzmessungen des Bakterienwachstums in Zwei-Antibiotika-Umgebungen, hochspezifischen synthetischen Engpässen in der Translation, biochemischen Messungen und theoretischen Modellen verwenden. Unsere zentrale Hypothese ist, dass die Auswirkungen von Translationsinhibitoren auf die Zellphysiologie, wie sie durch bakterielle Wachstumsgesetze erfasst werden, zusammen mit dem Wechselspiel zwischen spezifischen Translationsschritten, die von verschiedenen Antibiotika angegriffen werden, mechanistische Erklärungen für Medikamentenwechselwirkungen liefern kann. Wir werden die Auswirkungen verschiedener genetischer und pharmakologischer Störungen auf wichtige Translationsparameter charakterisieren, den genauen molekularen Wirkungsmechanismus einzelner Antibiotika bestimmen und schließlich eine theoretische Beschreibung der Translation entwickeln, die mehrere Translationsschritte umfasst. Dieses Projekt wird grundlegende Einblicke in die Proteinsynthese liefern und Mechanismen von Medikamentenwechselwirkungen zwischen Antibiotika, die diesen fundamentalen Prozess hemmen, aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen