Untersuchung des Schaltvorgangs in Ionenkanälen und des Abschaltens von G-Proteingekoppelten Rezeptoren mit Hilfe kinetischer DEER-Spektroskopie.

• Antragsteller: Professor Dr. Ulrich Benjamin Kaupp
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 420322655

Membranrezeptoren (z.B. G-protein-gekoppelte Rezeptoren) und Ionenkanäle, die durch Liganden aktiviert werden, steuern die zelluläre Signalwandlung. Die Struktur mit atomarer Auflösung ist von einigen Rezeptoren und Ionenkanälen bekannt. Dagegen sind die Dynamik der Proteinkonformation und die Mechanismen der Aktivierung und Deaktivierung oft nicht bekannt, weil kinetische und räumliche Information im Mikro/Millisekundenbereich bzw. Ångström-Auflösung fehlen. Ich schlage vor, mit zeitaufgelöster Elektronenspinresonanz (ESR), insbesondere pulsed-electron double resonance (PELDOR oder DEER), Konformationsänderungen räumlich und zeitlich in zwei wichtigen Signalprozessen aufzuklären: zum einen die Öffnung zyklisch Nukleotid-sensitiver Ionenkanäle und zum anderen die Abschaltung des Sehpigmentes Rhodopsin durch das Stop-Protein Arrestin. Dieser experimentelle Ansatz verspricht, den sequentiellen Ablauf von Konformationsänderungen und damit die Aktivierungs-, Deaktivierungs- und Inaktivierungsmechanismen in vielen Signalmolekülen modellhaft bestimmen zu können. Das Projekt ist methodisch anspruchsvoll, könnte aber die Tür aufstoßen zu einem tiefen mechanistischen Verständnis der zellulären Signalwandlung. Es erfordert die Kooperation von Experten unterschiedlicher Kompetenzen: ESR-Spektroskopie, Kanal-Biophysik, Proteinchemie, Computer-Simulation und zelluläre Signalwege.

• DFG-Verfahren: Reinhart Koselleck-Projekte