Aufklärung der Wirkungsweise spezifischer G-Proteininhibitoren mittels NMR Spektroskopie

• Antragsteller: Professor Dr. Clemens Glaubitz
• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie ; Biophysik
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 273251628

Eine attraktive Möglichkeit um die komplexe Multiplizität von Rezeptor-G-Protein Interaktionen zu entflechten besteht im Einsatz G-Protein spezifischer Inhibitoren. Bisher sind jedoch nur sehr wenige derartige Inhibitoren mit hoher Spezifität und Wirksamkeit bekannt. Eine Ausnahme bildet das Depsipeptid FR900359, welches an die α-Untereinheit des Gq G-Proteins bindet und den Nukleotidaustausch inhibiert. Seine Wirksamkeit wurde auch für onkogene Gqα Mutaten nachgewiesen. Viele Aspekte des G-Protein Zyklus, wie bspw. der Mechanismus des GDP/GTP Austauschs, als auch die molekulare Funktionsweise von FR900359 sind noch ungelöst. In diesem Projekt soll hauptsächlich Festkörper-NMR genutzt werden, um diese Fragen unter besonderer Beachtung der Membranumgebung beantworten zu können. Hierfür sollen die Nukleotidbindung, die Kinetik der intrinsischen GTPase Aktivität sowie Struktur- und Dynamik wichtiger Gα-Strukturelemente unter dem Einfluss von FR900359 beobachtet werden. Diese Studien werden ergänzt durch Experimente an permanent aktiven Gqα Mutanten, welche eine wichtige onkogene Rolle für mehrere Krebsarten spielen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2372: G-Protein Signalkaskaden: mit neuen molekularen Sonden und Wirkstoffen zu neuen pharmakologischen Konzepten