Entwicklung und biomechanische Charakterisierung diaphysärer und metaphysärer Frakturheilungsmodelle im Klein- und Großtier.
Final Report Abstract
Die Frakturheilung ist bei Vorliegen einer Osteoporose verzögert. Die Ursachen sind in Störungen von Regulationsmechanismen zu suchen, die die Knochenhomöostase steuern und bei der Entstehung der Osteoporose eine bedeutende Rolle spielen. Da der Wnt-Signalweg als ein wesentlicher Regulator der Knochenmasse gilt und seine Modulation hinsichtlich der Entwicklung osteoanaboler Therapien von großem Interesse ist, haben wir in enger Kooperation mit TP3 den Einfluss einer Störung der Wnt-Signaltransduktion in verschiedenen Mausmodellen untersucht. Voraussetzung für diese Untersuchungen war die erfolgreiche Entwicklung eines standardisierten Frakturmodells für die Maus. Wir konnten zeigen, dass Lrp5 und Krm2, Transmembranproteine, die in die Regulation des Wnt-ß-Catenin-Signalwegs involviert sind, an der Knochenbildung während der Frakturheilung wesentlich beteiligt sind. Auch der Serpentinrezeptor Fzd9 konnte als ein wichtiger osteoanaboler Rezeptor bei der Frakturheilung identifiziert werden. Damit konnte erstmals gezeigt werden, dass auch nicht-kanonische Wnt-Signalwege die Frakturheilung regulieren. Als mögliche osteoanabole Therapie bei der osteopotischen Frakturheilung wurde die Applikation von FTY720, einem Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor Agonisten untersucht, dessen anaboler Effekt im Knochenremodeling in TP3 nachgewiesen wurde. Die Effekte bei der Frakturheilung waren gering, weshalb dieser Ansatz nicht weiter verfolgt wurde. Als zweiter therapeutischer Ansatz wurde als mechanische Interventionstherapie der Einfluss der Ganzkörpervibration auf die Frakturheilung im Mausmodell untersucht. Unsere Studien zeigten, dass die Wirkungen der Vibration auf die Frakturheilung wesentlich vom Östrogenstatus abhängig sind, ein wesentlicher Befund, der von unmittelbarer klinischer Bedeutung ist. Weiterhin etablierten wir ein mechanisch kontrolliertes Modell zur Untersuchung der metaphysären Frakturheilung im distalen Femur des Schafs. Wir konnten erstmals die metaphysäre Frakturheilung genau beschreiben und mechanobiologische Regeln für die Knochenbildung im trabekulären Knochen formulieren. Das Modell der metaphysären Frakturheilung wurde im Schaf mit Diskonnektion von Hypothalamus und Hypophyse in enger Kooperation mit TP1 eingesetzt. Damit konnten wir zeigen, dass die Knochenbildung bei der Frakturheilung wie das Knochenremodeling einer zentralen Kontrolle unterliegt. Unsere Ergebnisse wurden in hochrangigen wissenschaftlichen Zeitschriften publiziert. Sie erweitern das Verständnis über die desmale und endochondrale Knochenbildung bei der Frakturheilung und können als Grundlage für die Entwicklung neuer Therapiekonzepte zur Verbesserung der osteoporotischen Frakturheilung dienen.
Publications
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